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生化所于1958年夏召開高級研究人員會議，提出了人工合成蛋白質(zhì)的基礎理論項目。

胰島素是當時唯一闡明化學結構的蛋白質(zhì)。1955年英國化學家桑格（1980年曾訪問生化所）完成了胰島素的全部測序工作，并因此獲得1958年諾貝爾化學獎。學術刊物《自然》當年發(fā)表評論文章說，“合成胰島素將是遙遠的事情”。

生化所在所內(nèi)外學術交流等基礎上，于1958年12月18日正式確定了人工合成胰島素項目。

1958年12月8-12日，生化所邀請北京大學等單位，在所內(nèi)舉行了胰島素文獻報告會，王應睞主持會議，詳細分析了人工合成胰島素的重要性、現(xiàn)實性，探討了研究的方案。

生化所正式確定人工合成胰島素項目同時，摸索并建成了專門制備氨基酸等試劑的東風生化試劑廠，為人工合成胰島素項目提供氨基酸來源。該廠也為我國的相關研究提供了大量試劑，是科技成果轉(zhuǎn)化應用的早期典范。

人工合成胰島素項目被列入1959年國家科研計劃，并獲得國家機密研究計劃代號“601”。

國家機密研究計劃代號“601”的內(nèi)涵，是60年代第一大任務，黨和國家領導人親自關心過問。

生化所以科學家們的專長領銜，進行人工合成胰島素前期的兵分五路探索。

包括有機合成、天然胰島素拆合、肽庫及分離分析、酶激活和轉(zhuǎn)肽。

人工合成胰島素的關鍵科學問題之一是“三對二硫鍵能否正確連接形成有活性的蛋白質(zhì)構象”？

當時國際上天然胰島素拆合中幾乎觀察不到重組胰島素的活性，因此文獻討論對二硫鍵的正確連接率很悲觀。

生化所在1959年取得了天然胰島素拆合成功，既回答了上述關鍵科學問題，又確定了全合成胰島素的研究策略。

天然胰島素拆合早期設計了98次（有書面記錄的）實驗，包括胰島素還原和A、B肽鏈的分離純化、定量分析、重氧化等，表明胰島素活性的出現(xiàn)正是由于拆開的A、B兩條肽鏈的正確重組，而非少量殘留的天然胰島素。

后來又進行了100多次胰島素拆合條件及酸性仲丁醇抽提復性折疊的優(yōu)化實驗，可重復地獲得了拆合后的高活性重組合胰島素結晶，并且進行了一系列的生化鑒定，為研究策略和技術路線的確定等奠定了堅實的基礎。

全合成胰島素的研究策略是分別有機合成A肽鏈和B肽鏈，再進行組合折疊，最后鑒定生物學活性和各種理化性質(zhì)。

天然胰島素拆合取得成功后，胰島素拆合工作仍在繼續(xù)，且由天（然）A鏈/天（然）B鏈擴大至天A/人B、人A/天B與人A/人B，需要大量的優(yōu)化和重復實驗設計。

人工合成胰島素的另一關鍵科學問題是“能否有機合成長度達21個氨基酸的A肽鏈和長度達30個氨基酸的B肽鏈”？

當時國際上最長只能合成13個氨基酸殘基的多肽鏈。

生化所在1959-1960年間已將胰島素B鏈的所有30個氨基酸分別連接成了各種合成肽，最長已達到10個氨基酸的長度。

部分領導和科技人員認為，“胰島素合成的關鍵問題已經(jīng)解決，只余下堆肽的技術活了”。再加上當時國家政治性因素的推波助瀾，人工合成胰島素在多個單位一哄而上。1960年5月上海分院也曾成立“601指揮部”組織協(xié)調(diào)生化所、有機所等多個研究單位共300多人進行人工合成胰島素的“大兵團作戰(zhàn)”。

實際上有機合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實驗設計，非簡單堆肽可成。

幾個月“大兵團作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索，最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。

生化所王應睞所長于1960年向中科院建言，集中精干專業(yè)隊伍推進人工合成胰島素工作，得到國家和中科院領導的全力支持。

中科院領導張勁夫、杜潤生等接受建議，決定終止“大兵團作戰(zhàn)”，留下生化所和有機所繼續(xù)合作。其后，1961年中科院上海分院領導王仲良在科學總結經(jīng)驗教訓中強調(diào)，要尊重科學規(guī)律，堅持不懈繼續(xù)推進人工合成胰島素工作。同年，聶榮臻副總理到生化所視察，表態(tài)“你們做，再大的責任我們承擔，人工合成胰島素100年也要搞下去”。

生化所于1961年組織近20人的精干專業(yè)隊伍，繼續(xù)胰島素的B肽鏈合成和提高胰島素拆合水平。

有機所汪猷和北京大學邢其毅等帶領專業(yè)隊伍，也在堅持胰島素的肽鏈合成工作。

在有機合成胰島素肽鏈的實驗中，從制備保護基和縮合劑及其性能分析、建立氨基酸和肽段的縮合方法，到不同氨基酸的特異性保護、不同肽段的縮合方式和縮合方向，同樣涉及大量的實驗設計。

經(jīng)過無數(shù)次的實驗設計，經(jīng)驗不斷累積，胰島素A、B肽鏈有機合成技術路線更加趨向成熟，包括實現(xiàn)了不同層次的保護基既穩(wěn)定又可全部去除、C端到N端的整肽鏈定向縮合、避免消旋的縮合等配套技術方法。

生化所、有機所、北京大學于1963年8月再次協(xié)作，推進人工合成胰島素工作。

協(xié)作組由王應睞任組長、汪猷任副組長。有機所和北京大學共同合成21個氨基酸的A肽鏈，生化所合成30個氨基酸的B肽鏈并承擔最后A、B肽鏈組合折疊獲得活性胰島素工作。

北大工作小組赴有機所，與有機所工作小組在汪猷領導下共同開展A肽鏈合成工作。

生化所于1964年8月成功合成了30個氨基酸的牛胰島素B肽鏈，其后與天然胰島素的A肽鏈重組折疊獲得了活性胰島素。

1965年冬，生化所發(fā)表研究論文《胰島素B鏈的合成及其與天然A鏈重組合成結晶胰島素》。

有機所與北京大學于1965年5月成功合成了21個氨基酸的牛胰島素A肽鏈，由生化所將其與天然B肽鏈重組折疊獲得活性胰島素。

1965年冬，有機所和北大合作發(fā)表研究論文《胰島素A鏈的合成及其與天然B鏈重組合成結晶胰島素》。

1965年6月以后進行反復的人工合成牛胰島素A、B肽鏈的組合與折疊，直至達到具有完整的生物活性。

第一次證實了二硫鍵形成具有高選擇性、且肽鏈趨向于折疊成與天然胰島素相同的特殊構型，亦是第一次以實驗結果證明了蛋白質(zhì)高級結構取決于一級結構。

1965年9月17日，觀察到人工全合成牛胰島素的結晶。

表明世界上第一次人工全合成了與天然胰島素分子相同化學結構并具有完整生物活性的蛋白質(zhì)。

國家科學技術委員會組織了兩次人工全合成結晶牛胰島素鑒定會。

1965年10月14日至11月18日和1966年4月15日至21日，兩次鑒定會得出一致結論，“終于在1965年9月首次人工全合成了結晶牛胰島素”。