王應(yīng)睞 (1907-2001)，福建金門人，生物化學(xué)家，中國現(xiàn)代生物化學(xué)主要奠基人和分子生物學(xué)開拓者，中國科學(xué)院院士，主要從事酶化學(xué)與營養(yǎng)代謝研究。曾任中國科學(xué)院原上海生物化學(xué)研究所首任所長，名譽(yù)所長，中國科學(xué)院原上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員、中國科學(xué)院上海分院院長。他是中國生物化學(xué)科學(xué)研究工作的卓越?jīng)Q策者和領(lǐng)導(dǎo)人，在他的組織和領(lǐng)導(dǎo)下，1965 年和1981 年，中國在世界上分別首次完成具有生物活力的人工全合成結(jié)晶牛胰島素和酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸的兩項(xiàng)重大基礎(chǔ)性工作，使中國人工合成生物大分子的水平保持世界領(lǐng)先水平，為中國生化事業(yè)發(fā)展做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。
1965年9月17日，世界上第一個(gè)人工合成的蛋白質(zhì)——牛胰島素在中華人民共和國誕生了。消息傳出，在國內(nèi)外引起強(qiáng)烈反響。1966年4月進(jìn)行了鑒定會(huì)。會(huì)議期間，中國科學(xué)院郭沫若院長和參加工作的人員合影。1982年，國家科委為這項(xiàng)成果頒發(fā)科技成果一等獎(jiǎng)。在國際上，許多朋友在看到發(fā)展的論文時(shí)，即來信來電熱烈祝賀。祝賀中國作出一項(xiàng)“可以得諾貝爾獎(jiǎng)金”的工作。有的通訊社做了長篇報(bào)道，有的報(bào)刊以顯著版面發(fā)布消息和評(píng)論。1966年8月1日在華沙召開的歐洲生物化學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)第三次會(huì)議上，中國人工合成胰島素成了會(huì)議的中心話題。英國分子生物學(xué)家，諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者、胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)的闡明者桑格（F﹒Sanger）博士特別興奮。他說：你們合成了胰島素，也解除了我思想上的一個(gè)負(fù)擔(dān)?！痹瓉?，當(dāng)時(shí)有人對(duì)他1955年提出的胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)的部分順序表示懷疑。
牛胰島素的合成之所以引起這樣強(qiáng)烈的反響，是因?yàn)椋?/span>
1、?我們的合成產(chǎn)物，各項(xiàng)指標(biāo)均過硬。胰島素，是由51個(gè)氨基酸所組成的兩條肽鏈構(gòu)成的蛋白質(zhì)。這兩條鏈分別叫做A鏈和B鏈。A鏈21個(gè)氨基酸，B鏈30個(gè)氨基酸。A、B兩條鏈間有兩個(gè)硫硫鍵，A鏈上另一個(gè)硫硫鏈。天然胰島素是動(dòng)物胰腺的分泌物，有調(diào)節(jié)糖代謝、降低血糖的功用。不同動(dòng)物的胰島素有種屬差異性。其主要表現(xiàn)是A鏈第8、9、10位的氨氨基酸及B鏈氨端區(qū)和羧端區(qū)的氨基酸有所不同。我們所合成的胰島素是牛胰島素。我們的合成物的結(jié)晶產(chǎn)物，其結(jié)晶形狀（圖4）、層析、電泳、酶解圖譜均與天然的一致，活力為87%。這些數(shù)據(jù)雄辯地說明，我們的工作非常出色，在世界上遙遙領(lǐng)先。
2、?我們闖過了許多異乎尋常的難關(guān)，做了前人所沒有做的事情。1955年，當(dāng)桑格第一次闡明胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的時(shí)候，英國的《自然》雜志預(yù)言，“合成胰島素將是遙遠(yuǎn)的事情”。實(shí)在說，他們的預(yù)言并不很保守。但是，誰能想到？僅僅三年的時(shí)間，中國人就敢于做出跨越“遙遠(yuǎn)”的決定。我們首先遇到的是氨基酸的大量供應(yīng)問題。生化所組織了技術(shù)小組，從無到有地生產(chǎn)出十幾種氨基酸，結(jié)束了國內(nèi)不能自制整套氨基酸的歷史。其次是多肽的合成問題。50年代末期，我國只有合成8肽的基礎(chǔ)，國際上也只能合成31肽；而我們要合成的產(chǎn)物，一條肽鏈?zhǔn)?/span>21肽，一條肽鏈?zhǔn)?/span>30肽。第三，天然胰島素的拆合工作。對(duì)于這個(gè)問題，雖然國際上早有嘗試，但我們著手解決這個(gè)問題的時(shí)候，國際上并沒有成功的經(jīng)驗(yàn)。第四，多肽合成和拆合工作中，還遇到三個(gè)硫硫鍵問題。此外，在幾百步的合作工作中，還有大量的保護(hù)基及其他試劑的制作和使用條件的摸索，合成工作中所需的一整套蛋白質(zhì)分離和分析技術(shù)，也需要建立和提高。總之，要我們攀登的“珠峰”不是一座，也不是幾座。瑞典烏普薩拉大學(xué)生化研究所所長、諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者和諾貝爾獎(jiǎng)金委員會(huì)主席蒂斯利尤斯1966年3月到生化所參觀了胰島素的工作。在參觀上，他說：“美國、瑞士等在多肽合作方面有經(jīng)驗(yàn)的國家未能合成它（指胰島素），也不敢去合成它。你們沒有之方面的專長和經(jīng)驗(yàn)，但你們合成了，你們是世界第一，這使我很驚訝。”回去后給曹天欽教授來信，又一次表達(dá)了同樣的贊嘆之情。他在歸國途中，適逢我國第三次核試驗(yàn)成功，他就此事答《瑞典日?qǐng)?bào)》記者時(shí)說：“核能力說明了新中國的進(jìn)展，但更有說服力的是胰島素；因?yàn)?，人們可以從書本中學(xué)習(xí)制造原子彈，但不能從書本上學(xué)習(xí)制造胰島素?！?/span>
3、?是人類認(rèn)識(shí)生命歷程中的一個(gè)劃時(shí)代進(jìn)步。多少年來，人們通過各種手段，沿著不同路線，艱難地提示著生命的奧秘。分子生物學(xué)在啟開這個(gè)自然之謎中起著重要的作用。1828年，德國化學(xué)家維勒（F﹒W?hler）用化學(xué)方法合成了尿素，這是第一個(gè)人工合成的有機(jī)分子，但這畢竟是個(gè)小分子。胰島素的合成，則向人們宣布，人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代開始了。蛋白質(zhì)的性質(zhì)與功能，不僅取決于它的一級(jí)結(jié)構(gòu)，而且與它的高級(jí)結(jié)構(gòu)有關(guān)。我們合成的胰島素，活力在80%以上，這不僅說明，我們的合成物不僅一級(jí)結(jié)構(gòu)和天然的相同，而且高級(jí)結(jié)構(gòu)也與天然的一致。這就說明，蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)取決于一級(jí)結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)，在分子生物學(xué)理論上，也是重大貢獻(xiàn)。
4、?是唯物史觀一個(gè)勝利。唯物主義者認(rèn)為，生命是物質(zhì)運(yùn)動(dòng)的一種形式，是非生命物質(zhì)進(jìn)化的結(jié)果，生命不是上帝創(chuàng)造的。蛋白質(zhì)的人工合成，為唯物主義的生命觀提供了一個(gè)證據(jù)。
偉大的成果，出自非凡的膽略和超常的奮斗精神。牛胰島素的人工合成，是生物化學(xué)研究所、有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)等單位并肩奮戰(zhàn)的結(jié)果。
人工合成胰島素，是1958年夏天由生物化學(xué)研究所提出的。當(dāng)時(shí)，人們想對(duì)祖國做出大貢獻(xiàn)。什么貢獻(xiàn)才算大呢？當(dāng)時(shí)提出三個(gè)方面的課題。一是有關(guān)腫瘤的；二是放射生物學(xué)方面的；三是基礎(chǔ)理論研究課題。關(guān)于理論課題，有人主張搞結(jié)構(gòu)，也有人主張搞蛋白質(zhì)合成。所謂合成蛋白質(zhì)，就只能是合成胰島素，因?yàn)橐葝u素是當(dāng)時(shí)唯一已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。經(jīng)過議論，最后決定搞胰島素的合成。
與此同時(shí)，其他單位，如北京大學(xué)等，知道生化所準(zhǔn)備合成胰島素，也都想?yún)⒓印?/span>1958年秋，生化所召集學(xué)術(shù)討論會(huì)，北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、有機(jī)所等單位都有人參加。曹天欽做了合成胰島素的選題調(diào)研報(bào)告。之后，生化所又派曹天欽、鄒承魯、王芷涯等同志到北京交流思想，組織協(xié)作。后來，北京大學(xué)也組織人力進(jìn)行此項(xiàng)工作。
為了摸索合成路線，生化所兵分五路。一路是有機(jī)合成，由紐經(jīng)義負(fù)責(zé)；二路搞天然胰島素的拆合，鄒承魯負(fù)責(zé)；三路的任務(wù)是建立肽庫和分離分析技術(shù)，由曹天欽負(fù)責(zé)；四路和五路分別做酶激活和轉(zhuǎn)肽的工作，由沈昭文負(fù)責(zé)。所里的五人領(lǐng)導(dǎo)小組擔(dān)任總指揮。領(lǐng)導(dǎo)小組成員是：曹天欽、王芷涯、張友尚、陳常慶、杜雨蒼。經(jīng)過實(shí)踐，三、四、五三條路線被否定，兵力集中于一、二兩條路線和分離分析工作。1960年初，杜雨蒼、張友尚、魯子賢、鄒承魯?shù)扔萌齻€(gè)二硫鍵拆開的天然胰島素進(jìn)行組合獲得成功，重組合產(chǎn)物的活力逐漸提高到50%，產(chǎn)物純化后可以結(jié)晶，結(jié)晶形狀與天然胰島素相同。另外，杜雨蒼、許根俊、魯子賢和鄒承魯?shù)扔盅芯苛撕铣傻?/span>A鏈和B鏈連接為胰島素分子的條件，為全合成開辟了道路。這一結(jié)果說明先分別合成A、B兩個(gè)肽鏈，然后進(jìn)行組合的合成路線是可行的，也說明蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)取決于一級(jí)結(jié)構(gòu)。只要合成物的一級(jí)結(jié)構(gòu)和天然的相同，就可以得到有活力的人工合成的結(jié)晶胰島素。這個(gè)結(jié)果極大地鼓舞了所有參加胰島素合成的同志。
1960年5月4日，中國科學(xué)院在上海召集生物學(xué)部會(huì)議，科學(xué)院副院長張勁夫派秘書長杜潤生召集有關(guān)的研究所開會(huì)，決定組織人工合成胰島素的大會(huì)戰(zhàn)，生化所、有機(jī)所、生理所、實(shí)驗(yàn)生物所、藥物所等五所400多人參加會(huì)戰(zhàn)。王仲良任總指揮，邊伯明任副總指揮，王應(yīng)睞、汪猷任參謀長，曹天欽任副參謀長，“戰(zhàn)場”指揮是李載平，王芷涯負(fù)責(zé)后勤保證工作。工作緊張熱烈，日夜兼程，為以后的深入研究積累了經(jīng)驗(yàn)。
1960年7月，杜潤生同志指示說，大兵團(tuán)作戰(zhàn)，搞長了不行，應(yīng)精干隊(duì)伍。于是各種都相斷調(diào)整。到1960年10月，隊(duì)伍減到幾十人，并恢復(fù)了所、室、組的正常建制。這時(shí)，生理所、實(shí)驗(yàn)生物所、藥物所都已退出，科學(xué)院只剩生化所和有機(jī)所繼續(xù)工作，研究所之間，由協(xié)作組協(xié)調(diào)?？茖W(xué)院指定王應(yīng)睞為協(xié)作組組長，汪猷為副組長。有機(jī)所也從百十人縮減到二、三十人，到年底只剩下七人。次年，有機(jī)所有的同志主張把課題“送還生化所”，所長汪猷堅(jiān)持不下馬，領(lǐng)導(dǎo)著他的兩個(gè)研究生繼續(xù)工作。北京大學(xué)也結(jié)束了大兵團(tuán)作戰(zhàn)狀態(tài)，人員銳減，最少時(shí)只有李崇熙、陸德培兩位同志。
這段時(shí)期，正趕上我國三年困難，合成工作中的困難和矛盾，也暴露得更具體、更清楚了。許多實(shí)驗(yàn)在失敗接著失敗中重復(fù)，又加上美國和聯(lián)邦德國相繼發(fā)展了幾篇文章，于是一些同志思想波動(dòng)，想下馬。這時(shí)候，黨中央、國務(wù)院、科學(xué)院、教育部相繼分別給了很大鼓勵(lì)。1963年，在全國天然有機(jī)化合物會(huì)議上，由院數(shù)理化學(xué)部召集生化所、有機(jī)所和北京大學(xué)三個(gè)單位的領(lǐng)導(dǎo)開會(huì)，傳達(dá)聶榮臻副總理的指示和決心。于是三個(gè)單位決定重新協(xié)作。北大的邢其毅教授，有機(jī)所汪猷所長和生化所的同志一起分析形勢，認(rèn)定美、德勁頭雖大，但老是在改變方案，說明他們還沒有找到正確的路子。我們的工作比他們領(lǐng)先，只要扎扎實(shí)實(shí)搞下去，肯定能走在他們前頭。于是商定，由生化所合成B鏈，有機(jī)所和北京大學(xué)合作搞A鏈。A鏈合成由汪猷所長負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)。
生化所的有機(jī)合成設(shè)在一室。鈕經(jīng)義任組長，主要工作人員是龔岳亭、黃維德、葛麟俊、陳常慶等。他們伯工作，既有繼承性，也有開創(chuàng)性，而且以開創(chuàng)性為主。工作量很大，還得經(jīng)常接觸有毒的光氣。經(jīng)過艱苦努力，終于在1964年合成了B鏈。接著，生化所用天然的A鏈和人工的B鏈接合，也告成功。
A鏈的合成可分兩個(gè)階段，1964年以前是有機(jī)所單獨(dú)進(jìn)行的，1964年以后，是北京大學(xué)化學(xué)系和有機(jī)所協(xié)作合成。前一段為后一段積累了經(jīng)驗(yàn)。后一段的收獲中包括了前一段工作的辛勞。在A鏈的合成中，主要解決了如下幾個(gè)問題。一是合成路線的選擇。他們?cè)?jīng)用過5肽+16肽的路線，實(shí)踐證明這個(gè)路線不好，主要是16肽溶解度太小，不易純化。后提出9肽+12肽的路線，比較圓滿地解決了合成路線的問題。二是縮合方案的創(chuàng)新。三是新的保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用。四是合成了同位素標(biāo)記肽，為A鏈的合成提供了新的鑒定手段。五是摸到了純化A鏈的最佳條件，提高了合成產(chǎn)物的得率。有機(jī)所參加胰島素A鏈合成的人員除所長汪猷外，還有徐杰誠、張偉君、陳玲玲、錢瑞卿等。生化所的龔岳亭、張申碚也曾到有機(jī)所幫助工作。
北京大學(xué)于1963年完成羊胰島素A鏈6-10小環(huán)部分肽段的合成，當(dāng)時(shí)，有機(jī)所也做A鏈，但他們做的是牛胰島素A鏈，二者在A9上有一個(gè)氨基酸不同。為了消除這“牛羊之分”，北大化學(xué)系決定改做牛胰島素A鏈，并派五名青年老師到上海協(xié)作，與有機(jī)所同志并肩作戰(zhàn)。為此，1964年3月，北京大學(xué)化學(xué)系黨總支副書記文重、邢其毅教授率領(lǐng)陸德培、李崇熙、季愛雪、施溥濤、葉蘊(yùn)華到有機(jī)所討論A鏈合成中的協(xié)作問題。會(huì)上，生化所同志也發(fā)表了重要意見，會(huì)議決定北京大學(xué)承擔(dān)A鏈1-9九肽的合成任務(wù)，有機(jī)所擔(dān)任A鏈10-21十二肽的合成。經(jīng)過半年的努力，完成了A鏈的合成。用人工合成的牛胰島素A鏈與天然的B鏈接合，獲得成功。
至些，A鏈和B鏈的合成及牛胰島素的半合成均告成功。A鏈和B鏈都分別積累了一定量產(chǎn)物后，開始了人工牛胰島素的合合成。合成的牛胰島素A、B鏈連接成全分子并取得結(jié)晶的工作，由杜雨蒼同志在鄒承魯教授的領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行。作第一次全合成實(shí)驗(yàn)即告成功。但活力很低，拿不到結(jié)晶。為此，需進(jìn)一步改善合成方法。經(jīng)過多次模型試驗(yàn)，試用各種不同的保護(hù)劑，試用各種抽提方法，經(jīng)歷多次失敗，終于在1965年9月17日得到更好的結(jié)果，宣告世界上第一個(gè)人工合成的蛋白質(zhì)在中國誕生！
多年來，生物化學(xué)研究所、有機(jī)所、北京大學(xué)并肩作戰(zhàn)，共發(fā)表論文25篇，其中生化所16篇 ，獲得國內(nèi)外一致肯定。
（本文原發(fā)表于《中國科技史料》1985年第1期，由于晨于1984年10月根據(jù)王應(yīng)睞所長談話記錄及有關(guān)檔案資料整理，王應(yīng)睞審訂）