現(xiàn)今的中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所內(nèi)，老所長王應睞院士生前的辦公室陳列如昔，科研人員每每經(jīng)過此處，總會行個注目禮。當年參與胰島素項目的老科學家們多已辭世，即使當時還未畢業(yè)就參與項目的大學生，也已年逾古稀，鬢角斑白。
作為當年參與胰島素合成工作的主要貢獻者之一，生物化學與細胞生物學研究所的九旬院士張友尚近日接受訪問時回憶，1965年，在極其艱苦的條件下，中科院生物化學研究所、中科院有機化學研究所、北京大學等單位，耗時6年零9個月成功獲得人工全合成的牛胰島素結晶。這是人類歷史上首次合成蛋白質(zhì)，也是迄今中國距離諾貝爾獎最近的一次。
9月17日，人工全合成結晶牛胰島素將迎來它50歲的生日。
奮力跳摘果實
如今所內(nèi)的實驗室里，先進的儀器設備一應俱全，研究人員可以根據(jù)自己課題所需，從龐大的資源庫存中選用相關試劑和材料。而半個世紀前，我國不曾制備過高純度的蛋白質(zhì)組成成分——氨基酸，何談什么相關科研資源。顯然，世界上第一個蛋白質(zhì)（牛胰島素）的合成，首先面臨“無米之炊”的難題。
1957年10月4日，前蘇聯(lián)在拜科努爾發(fā)射場讓世界第一顆人造地球衛(wèi)星成功上天。得知此事，中國科研人員無不希望也放出一顆“科學衛(wèi)星”，借此攀登“科學高峰”。
次年6月，生化所所長王應睞召集所內(nèi)研究員共9人，召開高研組討論會，決心找到一個科研突破口。會上，有人喊出“合成一個蛋白質(zhì)”，而首要攻克目標就是1955年由英國科學家桑格完成一級結構測序工作的牛胰島素。當時參加會議的生化所研究員鄒承魯回憶，會上各式各樣的想法接踵而至，又被一一否決。時至今日，幾乎已經(jīng)無人可以確定，到底是誰先提出了“世界上第一次用人工方法合成的蛋白質(zhì)在中國實現(xiàn)”之目標。只記得，這個建議得到眾口稱贊。
選擇這個課題，確有相當考慮。首先，胰島素是一種蛋白質(zhì)類的激素。它是人體內(nèi)唯一能降低血糖的激素，也是唯一能同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。而牛的胰島素，則是當時人類唯一完成一級結構測序的生物體蛋白質(zhì)。它由51個氨基酸組成，分子量雖小，但分子呈立體結構，還有3對雙硫鍵，構型十分復雜，在蛋白質(zhì)的結構與功能研究中占有特殊地位。
對此，也有人援引《自然》雜志的文章表示異議：胰島素合成是一個復雜的系統(tǒng)工程，涉及有機合成、化學與生物分析、生物活性等方面，“人工合成胰島素還不是近期所能做到的?！?/span>
“奮力跳一下，興許能摘到果實。”贊成的聲音遠多于反對。
事實上，當時我國唯一合成過的簡單氨基酸就是谷氨酸鈉，也就是味精。對此，生化所創(chuàng)辦了東風廠，自制試劑，保證了牛胰島素合成工作順利進行。
1958年12月，胰島素人工合成正式啟動。從“零制備”試劑開始，到氨基酸通過200多步化學反應合成并結晶，最終還要具有生物活性，這才能算作成功。合成中每一步驟都須嚴格把關，中間產(chǎn)物需經(jīng)過鑒定合格后才能用于下一步反應。工作量之大、難度之高，是當時生物化學與有機化學領域中前所未有的。有人估測，光是合成所用的化學溶劑，就足以灌滿一個游泳池。
在物質(zhì)匱乏的條件下，靠一家單位來完成這個龐大項目，顯然是個“不可能完成的任務”。1959年3月，生化所聯(lián)手北大，由北大合成21個氨基酸組成的胰島素蛋白A鏈，生化所則負責30個氨基酸組成的B鏈。
“大兵團作戰(zhàn)”遇挫折
科學研究與工業(yè)生產(chǎn)不同，“人海戰(zhàn)術”往往適得其反。時下高創(chuàng)造性的科研項目，常采用“精干隊伍”戰(zhàn)術，由骨干牽頭，每個團隊規(guī)?？刂圃?至8人，細分工、重合作，提高科研效率。
而上世紀50年代后期的“大躍進”，則使胰島素合成項目從1960年1月開始一度進入“大兵團作戰(zhàn)”階段。
5月，相關研究所共派出300多名科研人員和學生，組成了多個“混合編隊”。并且，“大兵團”的人數(shù)還在陸續(xù)增加。
“大兵團”采取一日兩班制，建立了工作流水線。很多人每天除了幾小時睡眠，其他時間都在實驗室度過，有的甚至把鋪蓋搬進實驗室，根本不怕有毒有害物質(zhì)可能危及健康。6月，人工合成的A鏈、B ?鏈終于“正式會師”。可遺憾的是，“人工A鏈、人工B鏈全合成”沒有出現(xiàn)應有的活力。
現(xiàn)北京大學化學與分子工程學院葉蘊華教授回憶，參加研究的同學們憑著一股革命熱情，不分晝夜地加班加點。但他們不了解必須經(jīng)過多種分析手段，才能確定合成產(chǎn)物的結構與純度。用未經(jīng)嚴格分析鑒定的中間體進行下一步反應，便無法肯定是不是預期的目標產(chǎn)物。事實證明，各單位的大兵團作戰(zhàn)沒有得到預期的結果。
“大兵團作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索收效甚微，于是偃旗息鼓，回到了之前“一步一個腳印”的狀態(tài)。1963年8月，生化所、有機所、北大在國家科委領導和協(xié)調(diào)下再次協(xié)作，決定由北大合成A鏈的前9肽，有機所合成A鏈的后12肽，生化所仍然合成胰島素B鏈的全肽，并承擔A鏈和B鏈的組合工作——三方通過協(xié)作組開展合作。1965年9月17日清晨，人工全合成牛胰島素結晶出現(xiàn)在實驗室顯微鏡下，與天然牛胰島素一模一樣。隨后的“小鼠驚厥實驗”證明，人工胰島素的生物活性達到了天然胰島素活性的80%。
13年間兩度與諾獎擦肩
每年秋季，諾貝爾獎頒獎總是牽動著國人心。目前為止，我國尚無本土科學家獲得自然科學領域的諾獎。而人工全合成結晶牛胰島素的成果，曾與諾獎擦肩。
“文革”期間，1973年11月，美籍華人、諾貝爾物理學獎得主楊振寧致函中國科學院，稱自己準備提名生化所、有機所、北大代表各一人，分享1974年的諾貝爾化學獎。但由于種種原因，此項工作被擱置。
1978年9月，楊振寧再次向鄧小平提出自己愿意為胰島素合成工作提名諾貝爾獎。中國科學院召開“胰島素人工全合成總結評選會議”，決定申請諾貝爾獎。當年12月，楊振寧、王浩、王應睞分別向諾貝爾獎金委員會推薦人工全合成結晶牛胰島素的研究成果。
然而，這項成果仍然錯失了1979年諾獎。對于未獲獎的原因，有人認為是由于中間成果未能及時發(fā)表。1972年諾獎得主安芬森，發(fā)現(xiàn)還原被氧化的核糖核酸酶，可能使其恢復活力，并從中得出“蛋白質(zhì)的一級結構決定高級結構”的推論。而我國科研團隊通過對胰島素的拆、合，也從實踐上提出并證明了類似結論，并且胰島素合成工作比安芬森的工作困難得多。當時參與胰島素合成的施溥濤研究員認為，或許由于太重視最后成果和保密，從而忽視了中間成果，沒能將這個實驗結果及時發(fā)表出來，這可能導致憾失諾獎。
今天，人工全合成結晶牛胰島素工作與諾獎擦肩的故事還時有流傳，但中國科學家的關注點早就放在傳承和弘揚“胰島素精神”上，更關注當下的科學原始創(chuàng)新與探索。說到當前科研，張友尚院士表示，希望年輕人將更多時間花在實驗室工作中。
《解放日報》 2015年9月7日 第11版
作者：徐瑞哲、鄭子愚