1958年底，人工全合成牛胰島素項目正式啟動。不僅僅是科研人員全力以赴，研究的一舉一動都會牽動從上到下的關注。每當科研團隊內(nèi)部取得一項成果之后，科研團隊外部對項目成功的期望也就增大一分。雖然這種期望是可以理解的，但當期望過高而變成一種對科研內(nèi)在規(guī)律的壓力時，問題也隨之產(chǎn)生。從初期穩(wěn)扎穩(wěn)打、捷報頻傳，到轟轟烈烈、無疾而終的大兵團作戰(zhàn)，人工合成胰島素項目在1958年到1960年的經(jīng)歷值得深思。
初期捷報頻傳
項目之初，中科院上海生化所“夢之隊”就開始展現(xiàn)出非凡的能量。1959年3月19日，由鄒承魯領導的拆合小組在重新氧化拆開后的胰島素A、B鏈，發(fā)現(xiàn)混合物能表現(xiàn)出天然胰島素0.7%—1%的活力。為了得到這一結果，在此前短短幾個月內(nèi)，科研人員已經(jīng)克服了重重困難。
首先是如何把胰島素A、B鏈拆開。最初，科研人員用了7種方法都沒能拆開胰島素的3個二硫鍵。直到他們將天然胰島素與亞硫酸鈉及四硫硫酸鈉共同保溫，才將胰島素完全拆開成了穩(wěn)定的硫—磺酸型A鏈及B鏈。接下來是如何把A、B鏈再重組成胰島素。正確的接法不僅要求一個A鏈和一個B鏈接，還要求A鏈的7位與B鏈7位接，A鏈的20位與B鏈的19位接，A鏈的6位與A鏈的11位接。對于由21個氨基酸A鏈和30個氨基酸B鏈組成的胰島素來說，隨機連接獲得正確形態(tài)的幾率小得可憐，這也是此前研究者認為胰島素一旦拆開就難以恢復活性的原因。但鄒承魯小組中剛剛大學畢業(yè)的杜雨蒼沒有被嚇倒，經(jīng)過不斷實驗，終于發(fā)現(xiàn)了微弱的生物活性。隨后，鄒承魯、杜雨蒼繼續(xù)摸索更好的條件，在克服許多技術障礙后，在1959年9月找到了不使用氧化劑，而是氧化反應在較溫和的低溫、較強堿性水溶劑中由空氣緩慢完成的方法，使天然胰島素拆合活力穩(wěn)定恢復到5%—10%。這套重組方法被國際蛋白質學術界稱為“杜—鄒法”。
與此同時，1959年夏天，張友尚等人找到了一個合適的提純方法：先利用分子量的不同，通過柱層析和超速離心法將接了好幾條鏈的產(chǎn)物和一個A鏈接一個B鏈的產(chǎn)物分開，然后用酸性正丁醇溶劑將重組合胰島素從后者中抽提了出來，再對抽提出來的純度相當高的重組合胰島素進行結晶。1959年底，生化所得到了和天然胰島素結晶一致的重合成胰島素的結晶。
拆合成功從實踐上證明蛋白質的空間結構信息包含在其一級結構之中，這一結論具有非常重大的理論意義。1961年，美國科學家安芬森發(fā)表了類似工作，斷言“蛋白質的一級結構決定高級結構”，獲得1972年諾貝爾化學獎?？上У氖牵葲]有及時發(fā)表拆合的研究成果，也沒有提出相關的理論。
當拆合有了突破之后，項目組決定放棄5路進軍中的后3路，集中力量在有機合成上。與拆合相比，有機合成的工作要復雜得多，步驟、工序也要繁瑣得多：沒選擇好合適的溶劑、保護基、縮合劑，沒選擇好合適的肽段大小，沒選擇好接頭，都會使合成功虧一簣。而且，每接一個氨基酸都需要三四步反應，需要極為繁復的分離純化、分析鑒定工作，不但工作量大，且一環(huán)扣一環(huán)，只要一步不合規(guī)則，就有可能前功盡棄。然而，鈕經(jīng)義領導的合成小組不畏困難，穩(wěn)扎穩(wěn)打，一步一步向前推進，到1959年底已經(jīng)取得了不少成就：將B鏈所有30個氨基酸都連接成了小肽，最長的已經(jīng)到了10肽。
直到這時，一切都在順利推進之中，但很快席卷而來的一場“風暴”打亂了這一節(jié)奏。
“大兵團作戰(zhàn)“式科研打亂節(jié)奏
“合成胰島素已經(jīng)完成最關鍵的探索工作，剩下的主要是堆肽方面的技術活了?！?959年底，這一如今看來缺乏科學認識和科學態(tài)度的觀點成為部門領導與群眾的看法時，危險就開始醞釀了，最終演化成一場轟轟烈烈的“大兵團作戰(zhàn)“式科研。
北大組成了300人的科研大戰(zhàn)團隊，“僅兩周就完成了四個肽段；再花兩周，到1960年2月合成了A鏈的12肽；3月拿到了17肽；4月合成了A鏈。”
1960年初，生化所開始抽調大量工作人員參與胰島素合成。3月，“苦戰(zhàn)十晝，拿到了18肽”；4月，“再一次日夜苦戰(zhàn)十晝夜，合成了B鏈30肽”。4月19日至26日，中科院第3次學部大會在上海舉行，國務院副總理聶榮臻和中科院院長郭沫若在中蘇友好大廈接見了參加胰島素合成工作的全體人員。26日下午學部會議等待著全合成胰島素成功的喜報，然而直到會議結束也沒有消息傳來。
此時，科研人員面臨空前的壓力。1960年5月4日，生化所“屋頂會議”之后，中科院上海分院成立了601指揮部，組織生化所、有機所、藥物所共344人參加，開始了人工合成胰島素的“大兵團作戰(zhàn)“式科研。
科研工作采取了一日兩班制，不再像以前那樣注意嚴格、嚴肅、嚴密。有些工作骨干拼命工作，甚至兩天不睡覺。有人把鋪蓋搬進了實驗室，不怕有毒藥品。一個見習員在三樓把手伸出窗戶搖瓶，由于太疲勞打瞌睡，燒瓶掉下去摔碎。燒瓶里裝的是一個八肽，以至于傳出一個笑話：八肽跳樓自殺了。
然而，基礎科研有著內(nèi)在規(guī)律，需要科研人員有專業(yè)知識和嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，更需要不斷摸索，不斷經(jīng)歷失敗。依靠人海戰(zhàn)術，想要在短時間內(nèi)沖刺完成一項科學研究，不僅會造成人員、資源的浪費，也很難獲得成功。經(jīng)過兩三個月的“大兵團作戰(zhàn)“式科研，“人工A鏈”和“人工B鏈”正式會師，但全合成沒有出現(xiàn)活力。
1960年7月底，王應睞途經(jīng)北京，他向中科院黨組領導反映了自己的想法，強調人太多沒有什么好處，專業(yè)不對口在里面起不到什么作用，應該讓隊伍精干一點，這樣進展會更快。這一觀點被認可，生化所“大兵團作戰(zhàn)“式科研偃旗息鼓。
對比兩段時間的科研經(jīng)歷，可以看到科研環(huán)境對科研人員和科研成果帶來的巨大影響：在一個尊重科學規(guī)律，寬容失敗的環(huán)境中，科研人員可以充分發(fā)揮才智，探索科學奧秘；而在一個急功近利、一哄而上的“運動”式環(huán)境中，科研人員探索科學的興趣被壓制，反而難以獲得真正的成果。從這一點看，王應睞的建議發(fā)揮了至關重要的作用，他的眼光與膽略令人欽佩。
《上?？萍紙蟆?/span> 2015年9月28日 A1
作者：耿挺