2019年，新中國迎來了70華誕，回望70年醫(yī)藥衛(wèi)生發(fā)展之路，新中國成立之初一窮二白，我國科學(xué)工作者闖過了無數(shù)異乎尋常的難關(guān)，獨(dú)立自主、自力更生，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了數(shù)項(xiàng)舉世矚目的重大成果。這些成就彰顯了中國人的團(tuán)結(jié)和智慧，挽救了全球成千上萬人的生命，改寫了中國乃至世界醫(yī)學(xué)史，為世界醫(yī)學(xué)進(jìn)步做出了重大貢獻(xiàn)。今天，我們將向您講述“中國人工全合成牛胰島素，永被銘記的歷史——我們闖過了許多異乎尋常的難關(guān)，做了前人所沒有做的事情”的故事，在故事中讓全世界感受強(qiáng)大的新中國醫(yī)學(xué)力量！
如今人們對胰島素并不陌生，但在20世紀(jì)50年代，人工合成蛋白質(zhì)還是一座從未有人攀登上的科學(xué)高峰。1958年，在國民經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和科研條件還十分薄弱的情況下，我國的科學(xué)工作者敢于大膽設(shè)想，提出合成一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、具有生物功能的蛋白質(zhì)——胰島素。在黨和國家的大力支持下，組織國內(nèi)不同學(xué)科、不同單位的研究人員協(xié)作，1965年9月17日，在歷經(jīng)6年9個(gè)月的艱辛之后，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所（生化所）、上海有機(jī)化學(xué)研究所（有機(jī)所）和北京大學(xué)化學(xué)系的科學(xué)家成功獲得人工合成的牛胰島素結(jié)晶。
這不僅開創(chuàng)了人工合成蛋白質(zhì)的新紀(jì)元，對我國隨后的生物大分子研究起了積極的推動(dòng)作用，還充分體現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)協(xié)作的集成優(yōu)勢，展示了老一輩科學(xué)家們銳意創(chuàng)新、追求卓越、敢為人先的民族氣概，同時(shí)也證明了我國在尖端科研領(lǐng)域與西方發(fā)達(dá)國家可以一決高下，極大地增強(qiáng)了民族自豪感。
今天，讓我們共同翻開歷史的那一頁……
一、提出并且確立人工全合成牛胰島素項(xiàng)目
1958年夏天，在一個(gè)有中國科學(xué)院上海生化所王應(yīng)睞、鄒承魯、曹天欽、沈昭文、鈕經(jīng)義、王德寶、周光宇、張友端、徐京華等9人參加的高研組討論會(huì)上，大家正在熱烈地討論著下一階段的工作提案。突然，不知是誰喊出了這么一句話：“合成一個(gè)蛋白質(zhì)！”七嘴八舌的聲音一下子停了下來，大家都被這一提議所吸引了。
那么，究竟合成什么蛋白質(zhì)呢？當(dāng)時(shí)已經(jīng)確定了一級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)只有胰島素一種，沒有別的選擇。
1958年9月，蛋白質(zhì)專家鈕經(jīng)義受命率領(lǐng)黃維德、陳常慶、許根俊、王爾文等人，以合成催產(chǎn)素的方式練兵，體驗(yàn)一下多肽合成、分析、鑒定等工作的實(shí)踐和難度。幸運(yùn)的是，10月份他們就獲得了具有生物活性的催產(chǎn)素粗制品。不久，北京大學(xué)生物系也開展了這方面的工作并獲得成功。
1958年12月，生化所邀請北京大學(xué)等單位，在所內(nèi)舉行了胰島素文獻(xiàn)報(bào)告會(huì)，王應(yīng)睞主持會(huì)議，詳細(xì)分析了人工合成胰島素的重要性、現(xiàn)實(shí)性，探討了研究的方案。1958年12月18日，生化所最終確定了人工合成胰島素的課題。
二、天然胰島素拆合突破，進(jìn)而確定合成策略
1959年1月，胰島素人工合成工作正式啟動(dòng)。生化所建立了以副所長曹天欽為組長的五人領(lǐng)導(dǎo)小組（曹天欽、王芷涯、張友尚、陳常慶、杜雨蒼）來領(lǐng)導(dǎo)胰島素合成工作，他們采用“五路進(jìn)軍”、“智取胰島”的方案：一路是有機(jī)合成，由紐經(jīng)義負(fù)責(zé)；二路為天然胰島素的拆合，鄒承魯負(fù)責(zé)；三路的任務(wù)是建立肽庫和分離分析技術(shù)，由曹天欽負(fù)責(zé)；四路和五路分別做酶激活和轉(zhuǎn)肽的工作，由沈昭文負(fù)責(zé)。經(jīng)過實(shí)踐，三、四、五三條路線被否定，兵力集中于一、二兩條路線和分離分析工作。
胰島素的人工合成是一個(gè)工作量極大的科研工作，生化所既缺乏有機(jī)合成方面的經(jīng)驗(yàn)，人手又不夠，于是他們找了中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和北京大學(xué)。為了進(jìn)一步明確分工，1959年3月9-12日，曹天欽和鄒承魯、王芷涯、鈕經(jīng)義、魯子賢等五人到了北京大學(xué)，他們代表生化所和北京大學(xué)擬訂了正式的合作協(xié)議，決定由北大有機(jī)教研室負(fù)責(zé)胰島素A鏈的合成；生化所負(fù)責(zé)胰島素B鏈合成以及A、B鏈的拆合，北大生化教研室參與生化所負(fù)責(zé)的部分工作，等等。北大有機(jī)教研室的相關(guān)工作由張滂教授負(fù)責(zé)——他任研究組組長，教研室主任邢其毅教授和副系主任文重也管此事。
（一）自主生產(chǎn)氨基酸，胰島素合成第一步
當(dāng)時(shí)我國沒有任何蛋白質(zhì)合成方面的經(jīng)驗(yàn)，除了制造味精之外，甚至沒有制造過任何形式的氨基酸，構(gòu)成胰島素所需的17種氨基酸，都需要進(jìn)口，更不用說比氨基酸更加復(fù)雜的多肽合成，一切都是從零開始。
陸德培，1956年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，留校任教，從事有機(jī)化學(xué)教學(xué)和研究工作。
1959年4月6日之后，在邢其毅、張滂指揮下，研究生季愛雪、周淑賢、單書香、陸得漳，青年教師徐端秋、伍少蘭、陸德培及一位進(jìn)修教師分成四個(gè)小組（A鏈分成四個(gè)片段），帶領(lǐng)有機(jī)專業(yè)的一些應(yīng)屆畢業(yè)生以畢業(yè)論文的方式開展合成研究。據(jù)陸德培回憶，當(dāng)時(shí)教研室安排了他帶領(lǐng)三位復(fù)員轉(zhuǎn)業(yè)軍人到上海生化所學(xué)習(xí)分離制備氨基酸。生化所在岳陽路320號大樓三層的走廊里安裝了一套簡易的裝置，在鈕經(jīng)義教授和林南琴的熱情幫助下，陸德培等很快掌握了氨基酸的分離技術(shù)。鈕先生還帶他們觀摩了汪靜英教授從魚精蛋白中分離精氨酸的工作，這給了陸德培很大啟示。如何從天然蛋白質(zhì)中分離提取A鏈中所需且價(jià)格昂貴的氨基酸（如絲氨酸，時(shí)價(jià)150元/克）？陸德培在上海市場上買了一點(diǎn)很便宜的絲廠下腳料絲棉頭帶回北京，準(zhǔn)備分離提取絲氨酸。回北大后，他們在校辦化工廠建立了試劑車間，進(jìn)行氨基酸生產(chǎn)。然而剛開始正常運(yùn)轉(zhuǎn)，就遇上1959年下半年國民經(jīng)濟(jì)調(diào)整，氨基酸生產(chǎn)不得不停滯。而上海生化所氨基酸的研發(fā)工作，由實(shí)驗(yàn)室逐步發(fā)展壯大，建成了國內(nèi)著名的東風(fēng)生化試劑廠，不僅滿足胰島素合成的部分需要，而且為國內(nèi)生化研究提供多種生化試劑，推動(dòng)了我國生化研究的開展。
（二）天然胰島素拆合成功，確定了全合成胰島素的研究策略
人工合成胰島素的關(guān)鍵科學(xué)問題之一是“三對二硫鍵能否正確連接形成有活性的蛋白質(zhì)構(gòu)象”。
劉望夷，1960年北京大學(xué)生物系生物化學(xué)專業(yè)畢業(yè)，1965年中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所研究生畢業(yè)，1959-1960年在鄒承魯先生指導(dǎo)下在胰島素二硫鍵拆合組學(xué)習(xí)做實(shí)驗(yàn)。
1959年2月寒假結(jié)束后，劉望夷讀四年級下學(xué)期，開學(xué)后區(qū)樂昌（助教）先生帶領(lǐng)幾個(gè)同學(xué)從北京來到上海生物化學(xué)研究所，在實(shí)驗(yàn)室參觀學(xué)習(xí)三天，大開眼界，很多實(shí)驗(yàn)用品以前都是聞所未聞，見所未見。3月，區(qū)樂昌先生又帶領(lǐng)劉望夷和程明哲第二次來到生化所。當(dāng)時(shí)的拆合組實(shí)驗(yàn)工作主要在三樓一間向南的大實(shí)驗(yàn)室，其組員有杜雨蒼、徐琴鈺、許根俊、殳邦英、魯子賢和張友尚，他們各有自已與拆合有關(guān)的課題。一次，鄒先生在實(shí)驗(yàn)室看到劉望夷正在用一支較大的玻璃吸量管吸取5mol/L的氫氧化鈉（NaOH）溶液。鄒先生當(dāng)場嚴(yán)肅地批評劉望夷：“你這樣用嘴吸取濃的NaOH，吸到嘴里要燒傷你的口腔，應(yīng)該用橡皮球吸?。 眲⑼母械椒浅擂?，但他知道，鄒先生是出于愛護(hù)學(xué)生才批評自己的，這件事也使他終生難忘。
胰島素的二硫鍵拆合工作經(jīng)過幾個(gè)月的摸索，不斷改進(jìn)實(shí)驗(yàn)條件，約在1959年5月，使用經(jīng)氧化還原、離子交換或電泳得到的純A、B鏈重合成胰島素終于獲得成功，為人工合成牛胰島素的研究解決了第一個(gè)關(guān)鍵問題。1960年1月，在全國第一次生化學(xué)術(shù)會(huì)議上，鄒承魯小組的年輕科學(xué)家杜雨蒼代表全組發(fā)表了天然牛胰島素拆合研究的研究成果，震驚了參會(huì)的所有人，但由于當(dāng)時(shí)保密需要，這個(gè)重大研究成果并沒有在國際上發(fā)表，也使之與諾貝爾獎(jiǎng)擦肩而過。
（三）團(tuán)結(jié)的集體，領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)懷
人工合成胰島素的另一關(guān)鍵科學(xué)問題是“能否有機(jī)合成長度達(dá)21個(gè)氨基酸的A肽鏈和長度達(dá)30個(gè)氨基酸的B肽鏈”？生化所在1959-1960年間已將胰島素B鏈的所有30個(gè)氨基酸分別連接成了各種合成肽，最長已達(dá)到10個(gè)氨基酸的長度。
張申碚，1958年進(jìn)入中國科學(xué)院上海生化所工作。在人工合成結(jié)晶牛胰島素工作時(shí)任上海生化所研究實(shí)習(xí)員，參與胰島素B鏈（30肽）的合成工作。
張申碚十分幸運(yùn)，一踏上工作崗位就來到生化所的蛋白質(zhì)多肽合成組。這個(gè)研究組承擔(dān)了胰島素B鏈（30肽）的合成工作，是一個(gè)非常值得懷念的集體。在這個(gè)集體中，不管是研究員還是見習(xí)員，都平等相處、互相幫助，所做的工作得到大家的尊重。在那個(gè)緊張工作的歲月中，張申碚所在的組還組織過一些集體活動(dòng)，例如有一次全組去無錫旅游，用的是發(fā)表論文的稿費(fèi)，選擇了一個(gè)價(jià)格不高的旅行社，平均每人的費(fèi)用是人民幣16元，3個(gè)人住一間房間，在太湖邊還進(jìn)行了打水漂的友誼賽。
張申碚還回憶起參加1960年聶榮臻元帥接見人工合成胰島素全體工作人員的會(huì)議和出席上海市招待中國科學(xué)院全體院士（當(dāng)時(shí)稱學(xué)部委員）的宴會(huì)。接見安排在上海友誼電影院的大會(huì)議室，時(shí)間不長，但很隆重，那也是張申碚第一次見到這樣大的場面。
三、重新啟航，攻克科學(xué)難題
有機(jī)合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，非簡單堆肽可成。幾個(gè)月“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索，最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。
1961年，中國科學(xué)院經(jīng)過一段時(shí)間的深入調(diào)研后，根據(jù)工作需要，精簡團(tuán)隊(duì)。1963年，生化所和有機(jī)所、北京大學(xué)重啟合作，生化所于1964年8月成功合成了30個(gè)氨基酸的牛胰島素B肽鏈，其后與天然胰島素的A肽鏈重組折疊獲得了活性胰島素；有機(jī)所與北京大學(xué)于1965年5月成功合成了21個(gè)氨基酸的牛胰島素A肽鏈，由生化所將其與天然B肽鏈重組折疊獲得活性胰島素。
這也標(biāo)志著人工合成牛胰島素的研究工作進(jìn)入到了最后階段——A鏈和B鏈成功連接產(chǎn)生出與天然牛胰島素相同的蛋白質(zhì)。
最后合成A鏈和B鏈的重?fù)?dān)壓到了杜雨蒼的肩上。1965年9月3日，杜雨蒼完成了A鏈與B鏈的人工全合成實(shí)驗(yàn)。合成物冷藏14天后，1965年9月17日清晨，杜雨蒼小心翼翼采集了一份樣品，采用高倍顯微鏡檢驗(yàn)合成結(jié)果，項(xiàng)目組所有人都在翹首等待奮斗了六年多的結(jié)果揭曉。
四、這個(gè)完美的六面體晶體，就是人工合成的牛胰島素
顯微鏡下，一個(gè)個(gè)完美的六面體結(jié)晶體晶瑩透明，像寶石一樣在透明的溶液當(dāng)中閃閃發(fā)光。“我看到了，完美的結(jié)晶，我成功了！”當(dāng)杜雨蒼抑制不住內(nèi)心的喜悅喊出看到結(jié)晶時(shí)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室沸騰了，每個(gè)人臉上洋溢著幸福。參與合成工作的龔岳亭先生回憶說：“當(dāng)小白鼠開始抽筋亂跳的時(shí)候，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室在場的人們都開始?xì)g呼起來，情不自禁地?fù)肀c祝，那實(shí)在是一個(gè)無法用語言來形容的激動(dòng)時(shí)刻?！?/span>
自此，人工合成牛胰島素研究圓滿完成。1965年11月，這一重要研究成果首先以簡報(bào)形式在《科學(xué)通報(bào)》、《中國科學(xué)》上分別以中英文語言發(fā)表，并于1966年4月全文發(fā)表。
五、人工全合成牛胰島素是生命科學(xué)前沿的里程碑式成果
中國人工合成牛胰島素在國內(nèi)反響熱烈，同時(shí)更是得到了國際同行們的承認(rèn)，這項(xiàng)重大的科學(xué)成果，為造福人類、保障生命健康做出了巨大貢獻(xiàn)，這也是給予參與人工合成牛胰島素研究的科學(xué)家們最高的榮譽(yù)和最珍貴的價(jià)值。
1966年4月4日，王應(yīng)睞、鄒承魯和龔岳亭應(yīng)邀出席在華沙召開的歐洲生化聯(lián)合會(huì)第三次會(huì)議，龔岳亭代表我國在會(huì)上作了人工牛胰島素全合成的學(xué)術(shù)報(bào)告。與會(huì)的美、英、法、意、荷、比利時(shí)、挪威、瑞典、芬蘭、奧地利等國的著名科學(xué)家熱烈祝賀我國科學(xué)家取得的重大成果。會(huì)后數(shù)年間，來生化所參觀的科學(xué)家絡(luò)繹不絕。
1966年，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)主席蒂斯尤利斯專程來華到生化所參觀，他說“你們第一次人工合成胰島素令人興奮，向你們祝賀……”《瑞典日報(bào)》引用他的話說，“人們可以從書本中學(xué)到制造原子彈，但不能從書本中學(xué)到制造胰島素。”學(xué)術(shù)刊物《科學(xué)》登載了數(shù)頁的長評，還詳細(xì)介紹了從歐美學(xué)成歸國的各位學(xué)術(shù)帶頭人。
1966年12月24日，《人民日報(bào)》在頭版頭條刊登《我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素》一文，并發(fā)表社論《用毛澤東思想打開“生命之謎”的大門》，高度贊揚(yáng)了人工合成胰島素工作。1979年12月，國務(wù)院向人工全合成結(jié)晶牛胰島素研究組頒發(fā)嘉獎(jiǎng)令。1982年7月，國家自然科學(xué)獎(jiǎng)在斷評20多年后再度開評，人工合成胰島素工作獲“國家自然科學(xué)一等獎(jiǎng)”。證書上把鈕經(jīng)義、龔岳亭、鄒承魯、杜雨蒼、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐杰誠等八人列為主要完成人。1997年9月，中國香港求是基金會(huì)給人工合成胰島素工作頒發(fā)了“杰出科技成就集體獎(jiǎng)”。除上述八人外，陸德培也作為主要完成人被增補(bǔ)了進(jìn)來。2009年國慶60周年大閱兵，“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”作為唯一生命科學(xué)成果接受檢閱。
除集體獎(jiǎng)外，相關(guān)研究、組織人員也部分因?yàn)橐葝u素工作而獲得過一些重要獎(jiǎng)項(xiàng)。例如1988年，王應(yīng)睞在美國邁阿密生物技術(shù)冬季討論會(huì)上被授予“特殊成就獎(jiǎng)”
六、中國人工全合成牛胰島素的重要?dú)v程
·生化所于1958年夏召開高級研究人員會(huì)議，提出了人工合成蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)理論項(xiàng)目。
·生化所在所內(nèi)外學(xué)術(shù)交流等基礎(chǔ)上，于1958年12月18日正式確定了人工合成胰島素項(xiàng)目。
·人工合成胰島素項(xiàng)目被列入1959年國家科研計(jì)劃，并獲得國家機(jī)密研究計(jì)劃代號“601”。
·生化所以科學(xué)家們的專長領(lǐng)銜，進(jìn)行人工合成胰島素前期的兵分五路探索。
·人工合成胰島素的關(guān)鍵科學(xué)問題之一是“三對二硫鍵能否正確連接形成有活性的蛋白質(zhì)構(gòu)象”？
·生化所在1959年取得了天然胰島素拆合成功，既回答了上述關(guān)鍵科學(xué)問題，又確定了全合成胰島素的研究策略。
·人工合成胰島素的另一關(guān)鍵科學(xué)問題是“能否有機(jī)合成長度達(dá)21個(gè)氨基酸的A肽鏈和長度達(dá)30個(gè)氨基酸的B肽鏈”？
·生化所在1959-1960年間已將胰島素B鏈的所有30個(gè)氨基酸分別連接成了各種合成肽，最長已達(dá)到10個(gè)氨基酸的長度。
·實(shí)際上有機(jī)合成胰島素的A、B肽鏈涉及大量的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，非簡單堆肽可成。幾個(gè)月“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”的規(guī)模性探索，最終沒能合成出胰島素的A、B肽鏈。
·生化所王應(yīng)睞所長于1960年向中科院建言，集中精干專業(yè)隊(duì)伍推進(jìn)人工合成胰島素工作，得到國家和中科院領(lǐng)導(dǎo)的全力支持。
·生化所于1961年組織近20人的精干專業(yè)隊(duì)伍，繼續(xù)胰島素的B肽鏈合成和提高胰島素拆合水平。
·生化所、有機(jī)所、北京大學(xué)于1963年8月再次協(xié)作，推進(jìn)人工合成胰島素工作。
·生化所于1964年8月成功合成了30個(gè)氨基酸的牛胰島素B肽鏈，其后與天然胰島素的A肽鏈重組折疊獲得了活性胰島素。
·有機(jī)所與北京大學(xué)于1965年5月成功合成了21個(gè)氨基酸的牛胰島素A肽鏈，由生化所將其與天然B肽鏈重組折疊獲得活性胰島素。
·1965年6月以后進(jìn)行反復(fù)的人工合成牛胰島素A、B肽鏈的組合與折疊，直至達(dá)到具有完整的生物活性。
·1965年9月17日，觀察到人工全合成牛胰島素的結(jié)晶。
·國家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)組織了兩次人工全合成結(jié)晶牛胰島素鑒定會(huì)。
1955年，當(dāng)桑格第一次闡明胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的時(shí)候，英國的《自然》雜志預(yù)言，“合成胰島素將是遙遠(yuǎn)的事情”。但是，誰能想到，僅僅三年的時(shí)間，中國人就敢于做出跨越“遙遠(yuǎn)”的決定。正如生化所王應(yīng)睞所長所說，要我們攀登的“珠峰”不是一座，也不是幾座。我們闖過了許多異乎尋常的難關(guān)，做了前人所沒有做的事情。
《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》?2019年9月10日
作者：扈妍