中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員趙祥團(tuán)隊(duì)與合作者，建立了一種基于組氨酸掃描的工程化改造策略，可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞受體（TCR）等力感應(yīng)受體的活化效能，為理解力感應(yīng)受體活化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，也為相關(guān)疾病的免疫治療提供了新思路。2月19日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。

在人體免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞猶如一支守護(hù)健康的“特種部隊(duì)”，負(fù)責(zé)執(zhí)行全身細(xì)胞的“安全檢查”。而T細(xì)胞表面的TCR分子，正是執(zhí)行任務(wù)的核心“安檢儀”。多年間，科學(xué)家們從眾多的TCR分子“安檢儀”中，篩選出能精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的型號(hào)，并將其“裝配”到癌癥患者的T細(xì)胞上，使得免疫系統(tǒng)能夠精確鎖定并清除癌細(xì)胞。然而，天然TCR分子的“識(shí)別靈敏度”有限，一些狡猾的癌細(xì)胞可能成為“漏網(wǎng)之魚”。

針對(duì)此問題，研究團(tuán)隊(duì)分析了前期研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)組氨酸能精準(zhǔn)定位TCR分子識(shí)別癌細(xì)胞和啟動(dòng)癌細(xì)胞清除程序的“關(guān)鍵按鈕”位點(diǎn)，并能強(qiáng)化TCR分子與pMHC抗原分子之間的“逆鎖鍵”結(jié)構(gòu)。這不僅幫助T細(xì)胞更牢固地控制住癌細(xì)胞，也為T細(xì)胞充分活化、啟動(dòng)殺傷程序贏得了寶貴時(shí)間，有效防止癌細(xì)胞逃逸。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了新型“組氨酸掃描法”，能夠快速定位TCR分子中負(fù)責(zé)識(shí)別癌細(xì)胞并啟動(dòng)清除程序的“關(guān)鍵位點(diǎn)”。對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行“改造升級(jí)”后，TCR分子便化身為高靈敏度的增強(qiáng)版“安檢儀”，顯著提升T細(xì)胞清除癌細(xì)胞的能力。當(dāng)“安檢儀”工作時(shí)，細(xì)胞會(huì)出示其“身份憑證”——pMHC抗原分子以供查驗(yàn)。一旦識(shí)別出癌細(xì)胞特有的pMHC抗原分子，T細(xì)胞便會(huì)將其“當(dāng)場(chǎng)抓獲”。

值得一提的是，這種方法無需依賴TCR分子的三維結(jié)構(gòu)信息。只需對(duì)篩選出的多個(gè)“關(guān)鍵按鈕”進(jìn)行同步改造，即可增強(qiáng)TCR分子“抓住”癌細(xì)胞的能力，從而將T細(xì)胞打造成效率超群的“超級(jí)守護(hù)者”。經(jīng)改造的T細(xì)胞活化水平更高、殺傷力更強(qiáng)，且能精準(zhǔn)辨別敵我，避免誤傷健康細(xì)胞。該結(jié)論已在動(dòng)物模型中得到了驗(yàn)證。

目前，研究團(tuán)隊(duì)圍繞前期鑒定的改造熱點(diǎn)，構(gòu)建了由極性、帶電荷氨基酸組成的突變文庫(kù)，并獲得了一系列親和力較低、但激活水平更高的TCR變體。此外，“組氨酸掃描法”的應(yīng)用價(jià)值并不局限于TCR，在多種力感應(yīng)配體-受體中均表現(xiàn)出良好的改造效果。

原載于中國(guó)科學(xué)報(bào)2026-02-20

作者：江慶齡