2021年1月，王廣川離開了工作五年的美國(guó)耶魯大學(xué)，加入中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱分子細(xì)胞卓越中心）任研究員，開展腫瘤免疫逃逸機(jī)制和免疫治療相關(guān)研究。
彼時(shí)，他心里帶著一個(gè)疑問：腫瘤在轉(zhuǎn)移的過程中，會(huì)形成獨(dú)立的轉(zhuǎn)移灶，對(duì)應(yīng)著特定的腫瘤微環(huán)境。而這獨(dú)特的“生態(tài)系統(tǒng)”，直接影響著免疫治療的療效。這背后的機(jī)制是什么？
依托于分子細(xì)胞卓越中心在生命科學(xué)前沿基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面的積淀，王廣川一邊組建實(shí)驗(yàn)室，一邊找“幫手”。王廣川了解到，陳洛南（現(xiàn)上海交通大學(xué)講席教授）團(tuán)隊(duì)在生物信息領(lǐng)域深耕多年，景乃禾（現(xiàn)廣州實(shí)驗(yàn)室研究員）團(tuán)隊(duì)具有基于激光顯微切割的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)方面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。一個(gè)干濕結(jié)合的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)很快組建起來(lái)。
隨著項(xiàng)目穩(wěn)步推進(jìn)，他們逐漸搭建起一套新型技術(shù)平臺(tái)——空間CRISPR篩選與激光顯微切割介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序解析腫瘤免疫微環(huán)境（CLIM-TIME）?；谠撈脚_(tái)，研究團(tuán)隊(duì)首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動(dòng)—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子則有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。2月12日，這項(xiàng)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。
利器在手，邁向高通量空間解析
人體內(nèi)存在一支精密運(yùn)作的“護(hù)衛(wèi)隊(duì)”——免疫系統(tǒng)。它們持續(xù)巡邏，識(shí)別并清除異常細(xì)胞，維系機(jī)體穩(wěn)定。但在一些情況下，這支護(hù)衛(wèi)隊(duì)會(huì)陷入被動(dòng)，比如遇到腫瘤時(shí)。
早在1968年，赫爾斯特羅姆夫婦便發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞在體外可以有效識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，但在體內(nèi)卻無(wú)法有效阻止腫瘤的進(jìn)展。這一現(xiàn)象后來(lái)被稱為赫爾斯特羅姆悖論。
到現(xiàn)在，人們已經(jīng)明白，影響淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用的除“免疫檢查點(diǎn)分子”外的另一個(gè)關(guān)鍵原因就是腫瘤微環(huán)境?？梢哉f(shuō)，腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”，不僅影響腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展，也在很大程度上決定著臨床療效。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和T細(xì)胞療法等免疫治療手段為許多腫瘤患者帶來(lái)了希望。然而，現(xiàn)有免疫療法在多數(shù)實(shí)體瘤中的總體響應(yīng)率仍然有限。
“腫瘤微環(huán)境是限制實(shí)體瘤免疫療效的一個(gè)關(guān)鍵障礙?！蓖鯊V川將腫瘤比作犯罪分子，周圍正常的細(xì)胞是普通民眾，免疫T細(xì)胞就是警察。腫瘤微環(huán)境像一堵無(wú)形的圍墻，阻擋免疫T細(xì)胞“緝拿”腫瘤細(xì)胞。此外，即便進(jìn)入了腫瘤內(nèi)部，由于各種抑制性因素存在，免疫T細(xì)胞也不能有效識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。
換言之，腫瘤可以通過遺傳突變“改造”特定微環(huán)境并形成免疫屏障，導(dǎo)致免疫治療療效受限。
那么，這是如何實(shí)現(xiàn)的？
此前，已經(jīng)有不少團(tuán)隊(duì)開展“點(diǎn)”上的研究。他們從某一個(gè)或幾個(gè)與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的基因著手，推動(dòng)學(xué)界對(duì)于免疫治療與腫瘤微環(huán)境之間關(guān)系的認(rèn)知不斷提升，部分工作已向臨床推進(jìn)。
王廣川和合作者們，則想從更宏觀的角度切入。他們將腫瘤微環(huán)境視為一個(gè)整體，通過探究其形成規(guī)律，解析腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致免疫治療耐藥的機(jī)制。
王廣川表示：“腫瘤在轉(zhuǎn)移過程中，每一個(gè)腫瘤細(xì)胞都會(huì)形成自己獨(dú)立的微環(huán)境。如果對(duì)每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行不同的基因敲除或者擾動(dòng)，就可以研究相應(yīng)的微環(huán)境特征，以及微環(huán)境與免疫之間的關(guān)系?！?/p>
CLIM-TIME應(yīng)運(yùn)而生。該平臺(tái)集成了空間擾動(dòng)篩選、免疫熒光染色、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等技術(shù)，無(wú)需對(duì)所有樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境的高通量空間解析。
有了“利器”，還需要大量的數(shù)據(jù)支撐。團(tuán)隊(duì)在肺癌的肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中，共獲取3000多個(gè)轉(zhuǎn)移灶樣本，進(jìn)行系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)分析和驗(yàn)證。
“這項(xiàng)技術(shù)的核心在于能夠進(jìn)行高通量分析，可同時(shí)解析數(shù)百種基因?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境的影響?！蓖鯊V川說(shuō)道。
直擊源頭，攻破免疫屏障
在CLIM-TIME 技術(shù)的幫助下，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)391種臨床上常見的腫瘤抑癌基因驅(qū)動(dòng)形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境進(jìn)行了系統(tǒng)分析，并結(jié)合微環(huán)境中細(xì)胞分布特點(diǎn)、對(duì)免疫藥物耐受性等不同特點(diǎn)，將腫瘤微環(huán)境劃分為7種類型。
舉例而言，DNA 損傷修復(fù)的基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中有大量免疫細(xì)胞“入駐”，腫瘤對(duì)免疫藥物“敏感”；而另一種導(dǎo)致Hippo通路中轉(zhuǎn)錄激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，則會(huì)形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對(duì)免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，免疫治療療效受限。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境上。他們通過多種實(shí)驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)，這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。
“這些膠原就像蜘蛛織的網(wǎng)，不僅為腫瘤提供支撐，還能‘招募’免疫細(xì)胞前來(lái)。這些免疫細(xì)胞如同被網(wǎng)捕獲的獵物，使得這張網(wǎng)越發(fā)致密，從而將T細(xì)胞阻擋在外。”王廣川解釋道。
關(guān)鍵在于想辦法打破這張網(wǎng)。研究團(tuán)隊(duì)篩選發(fā)現(xiàn)了一個(gè)維持腫瘤微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵分子——賴氨酸氧化酶樣蛋白2（LOXL2）。將LOXL2突變或者敲除后，腫瘤微環(huán)境中的膠原沉積顯著減少。由此，被阻擋的T細(xì)胞能夠成功突破“屏障”，順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“殺傷”。值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)在多種小鼠以及肺轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)物模型中都進(jìn)行了驗(yàn)證，該策略均增強(qiáng)了免疫治療的抗腫瘤效果。
與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建了憑借“30個(gè)特征基因”可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療效果的模型。
“在小鼠腫瘤模型中，我們的預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確率高，超過80%。”陳洛南表示，“未來(lái)隨著技術(shù)進(jìn)一步向臨床落地，可以和影像學(xué)和液體活檢等診斷方法相結(jié)合，提升患者免疫治療的預(yù)后準(zhǔn)確度。”
“這項(xiàng)工作主要是在動(dòng)物模型上開展的，我們也希望將來(lái)有臨床的機(jī)會(huì)?！蓖鯊V川補(bǔ)充道，“我們建立的這套技術(shù)體系，也可以用于腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他基礎(chǔ)研究?！?/p>
以老帶新，探索建制化攻關(guān)模式
在分子細(xì)胞卓越中心副主任許琛琦看來(lái)，王廣川團(tuán)隊(duì)的此項(xiàng)工作也是研究所在科研體制機(jī)制改革探索中的一個(gè)代表性案例。
近幾年，聚焦“搶占科技制高點(diǎn)”這一新時(shí)代下的新任務(wù)，分子細(xì)胞卓越中心積極探索生命科學(xué)領(lǐng)域的建制化攻關(guān)模式。
2024年，許琛琦牽頭成立了“淋巴細(xì)胞賦能”攻關(guān)團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)成員最初只有許琛琦、楊巍維和王廣川3位研究員，后來(lái)韓碩和趙祥兩位青年科研人員也加入進(jìn)來(lái)。他們的研究方向各有側(cè)重，很好地形成了互補(bǔ)。
團(tuán)隊(duì)采用“以老帶新”的模式，許琛琦和楊巍維兩位更有經(jīng)驗(yàn)的科研人員負(fù)責(zé)把控大方向，為3位年輕PI提供針對(duì)性建議；年輕人活躍的學(xué)術(shù)思想，也能給“前輩”帶來(lái)新思路。同時(shí)，分子細(xì)胞卓越中心也為團(tuán)隊(duì)提供了穩(wěn)定的經(jīng)費(fèi)支持。
許琛琦補(bǔ)充：“未來(lái)也會(huì)適當(dāng)補(bǔ)充一些新鮮力量，但團(tuán)隊(duì)整體不會(huì)太大。六十年前由我所和中國(guó)科學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所、北京大學(xué)合作完成的人工全合成結(jié)晶牛胰島素，最后三方協(xié)作階段的核心團(tuán)隊(duì)規(guī)模也不大。對(duì)生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵不在人數(shù)多少，而在于核心技術(shù)突破?！?/p>
在瞄準(zhǔn)國(guó)家重大需求的基礎(chǔ)上，分子細(xì)胞卓越中心鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)科研人員開展自由探索。目前，“淋巴細(xì)胞賦能”攻關(guān)團(tuán)隊(duì)每周召開一次聯(lián)合組會(huì)，一方面碰撞思維火花，另一方面探討實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)，加速各組推進(jìn)項(xiàng)目。
“目前，3位年輕成員均已成長(zhǎng)起來(lái)?！痹S琛琦說(shuō)道。除了此次進(jìn)展，韓碩團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“基于鄰近標(biāo)記的抗原擴(kuò)增技術(shù)”，于2025年9月發(fā)表于《自然》，趙祥團(tuán)隊(duì)也有望在近期發(fā)表重要成果。
值得一提的是，這些前沿的基礎(chǔ)研究成果，也在向臨床邁進(jìn)。如許琛琦團(tuán)隊(duì)正在與君實(shí)生物合作開展CAR-T 治療臨床研究，楊巍維團(tuán)隊(duì)則正在推進(jìn)腸息肉（早期腸腺瘤）的代謝干預(yù)臨床轉(zhuǎn)化。
“我們希望能夠走通理論探索到療法創(chuàng)新以及臨床落地的全流程，進(jìn)而給其他人一些參考經(jīng)驗(yàn)。”許琛琦同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“對(duì)于聚焦基礎(chǔ)研究的科研院所來(lái)說(shuō)，核心仍是開展從‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’則是隨著研究推進(jìn)自然而然發(fā)生的。”
目前，分子細(xì)胞卓越中心共有包括“淋巴細(xì)胞賦能”在內(nèi)的3個(gè)攻關(guān)團(tuán)隊(duì)?！拔覀兿Ｍ總€(gè)團(tuán)隊(duì)都有比較鮮明的特色，由資深科研人員牽頭、年輕人參與，最終形成團(tuán)隊(duì)成員共同進(jìn)步的良好生態(tài)?！痹S琛琦說(shuō)道。
原載于中國(guó)科學(xué)報(bào)2026-02-16
作者：江慶齡
