腫瘤轉移是造成癌癥患者死亡的最主要原因。轉移過程中形成的轉移瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關，腫瘤可以通過遺傳突變“改造”特定微環(huán)境并形成免疫屏障，導致免疫治療療效受限。

為了尋找腫瘤內在遺傳突變與轉移瘤微環(huán)境特征及免疫治療關聯(lián)的“源頭”，破解“屏障”形成的機制，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王廣川研究團隊合作建立一種新型技術平臺——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進而導致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，還成功識別了可顯著提升免疫T細胞功效發(fā)揮及治療療效的靶點。相關論文于2月12日在線發(fā)表于國際學刊《細胞》。

借助 CLIM-TIME 技術揭示的免疫細胞空間分布，研究團隊將391種常見腫瘤抑癌基因驅動形成的轉移瘤微環(huán)境劃分為7種類型。研究發(fā)現(xiàn)，DNA 損傷修復的基因缺失形成的轉移瘤微環(huán)境中有大量免疫細胞“入駐”，腫瘤對免疫藥物“敏感”；而另一種導致YAP激活的抑癌基因缺失則會形成“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉移瘤微環(huán)境，腫瘤對免疫藥物“反應遲鈍”，免疫治療療效受限。

為了“喚醒”對免疫藥物“無動于衷”的腫瘤，研究團隊以“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉移瘤微環(huán)境為研究對象，發(fā)現(xiàn)這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結構更加致密，阻礙T細胞進入腫瘤內部。

圍繞如何“攻破”這道屏障，研究團隊鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結構的一個關鍵分子——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2，可顯著減少腫瘤中的膠原沉積，使被阻擋的T細胞能夠成功突破“屏障”，順利進入腫瘤內部進行“殺傷”，這一策略在多種小鼠以及肺轉移瘤動物模型中都成功增強了免疫治療的抗腫瘤效果。與此同時，團隊利用機器學習，找到了決定轉移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構建了憑借“30個特征基因”可準確預測免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內在遺傳擾動—微環(huán)境結構—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為解析轉移瘤免疫治療耐藥提供了技術平臺。新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子有望為解決轉移瘤耐藥難題提供新策略。

原載于人民日報2026-02-13

作者：林濱霞