腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主因，轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。

近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川研究團(tuán)隊(duì)合作建立一種新型技術(shù)平臺(tái)——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，還成功識(shí)別了可顯著提升免疫T細(xì)胞功效及治療療效的靶點(diǎn)。相關(guān)論文于2月12日在線發(fā)表于《細(xì)胞》。

研究團(tuán)隊(duì)借助CLIM-TIME技術(shù)揭示免疫細(xì)胞空間分布，還基于該技術(shù)將391種常見腫瘤抑癌基因驅(qū)動(dòng)形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境劃分為7種類型。研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷修復(fù)的基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中有大量免疫細(xì)胞“入駐”，腫瘤對(duì)免疫藥物“敏感”；而另一種導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失則會(huì)形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對(duì)免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，免疫治療療效受限。

研究團(tuán)隊(duì)以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對(duì)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加，形成致密結(jié)構(gòu)阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

研究團(tuán)隊(duì)鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個(gè)關(guān)鍵分子——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2，可顯著減少腫瘤中的膠原沉積，讓T細(xì)胞突破“屏障”殺傷腫瘤細(xì)胞，在多種動(dòng)物模型中均有效增強(qiáng)免疫治療的抗腫瘤效果。

此外，團(tuán)隊(duì)通過機(jī)器學(xué)習(xí)鑒定出關(guān)鍵因果基因，并構(gòu)建了“利用30個(gè)特征基因的表達(dá)”來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動(dòng)—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為破解轉(zhuǎn)移瘤免疫耐藥難題提供了技術(shù)平臺(tái)與治療新思路。

原載于科技日?qǐng)?bào)2026-02-12

作者：王春