癌癥患者最怕聽到“轉(zhuǎn)移”二字，可為何體內(nèi)免疫系統(tǒng)、免疫治療并不總能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移？最近，上?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以通過遺傳突變“改造”特定微環(huán)境并形成免疫屏障，這正是目前免疫治療療效受限的生物學(xué)根源之一。2月12日，該成果在線發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》。

論文的通訊作者是王廣川，一位80后科學(xué)家。5年前，他從美國學(xué)成歸來，在中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心建立研究組，開始破解這個科學(xué)難題——如果把腫瘤和免疫系統(tǒng)想象成兩軍對壘，勝敗關(guān)鍵或許就藏在這兩支“軍隊”的排兵布陣中。王廣川團隊發(fā)現(xiàn)，很多過往研究只是在細胞尺度上關(guān)注腫瘤與免疫細胞的相互作用，相當(dāng)于是一個個地去分析不同突變形成的微環(huán)境，就如同管中窺豹，難以直觀全貌。

為了能夠高通量研究基因突變與微環(huán)境特征及免疫治療之間關(guān)系，王廣川與上海交通大學(xué)人工智能學(xué)院陳洛南教授合作，建立起了一種新型技術(shù)平臺——CLIM-TIME，用極低成本“看清”了雙方的“排兵布陣”。

他們欣喜地發(fā)現(xiàn)，391種常見抑癌基因的缺失會讓腫瘤在肺部形成各式各樣的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，它們對免疫藥物的敏感程度各有不同，大致可以歸為7類。其中，有的微環(huán)境比較“治療友好”，比如在因DNA損傷修復(fù)基因缺失而形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中，大量免疫細胞可以“長驅(qū)直入”，因此腫瘤對免疫藥物相當(dāng)“敏感”；而有的則不太友好，如“髓系細胞富集但T細胞排斥”的微環(huán)境，由于導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失，會造成大量膠原蛋白沉積在腫瘤中，這如同為腫瘤加上一個凝膠防護罩，將免疫細胞屏蔽在外，腫瘤自然對免疫藥物“無動于衷”。

為攻破腫瘤的這個防護罩，研究團隊鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個關(guān)鍵分子LOXL2，只要抑制它，就可減少腫瘤中的膠原蛋白沉積，方便免疫細胞進入腫瘤內(nèi)部“殲敵”。王廣川透露，他們在多個肺癌、腸癌、乳腺癌轉(zhuǎn)移的小鼠模型上進行了嘗試，都成功增強了免疫治療的抗腫瘤療效。

與此同時，研究團隊還利用機器學(xué)習(xí)，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建起免疫治療效果預(yù)測模型——只需憑借30個特征基因，在小鼠腫瘤模型上，對于免疫療法的療效預(yù)測準(zhǔn)確率就超過90%?！拔磥頎幦∠蚺R床轉(zhuǎn)化，造福腫瘤病人?！蓖鯊V川說。

回國5年就登上頂刊，王廣川表示，這份成績要部分歸因于自己有幸加入了淋巴細胞賦能團隊。2024年，分子細胞卓越中心發(fā)展建制化團隊，中心副主任許琛琦研究員建起這個“小而美”的團隊，由兩名資深研究員與三名優(yōu)秀的年輕海歸科學(xué)家組成，“三位年輕人很快都產(chǎn)出了頂刊級論文”。

原載于文匯報2026-02-13

作者：許琦敏