為了尋找腫瘤內(nèi)在遺傳突變與轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境特征及免疫治療關(guān)聯(lián)的“源頭”，破解“屏障”形成的機(jī)制，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王廣川研究團(tuán)隊(duì)合作建立一種新型技術(shù)平臺(tái)——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，還成功識(shí)別了可顯著提升免疫T細(xì)胞功效發(fā)揮及治療療效的靶點(diǎn)。相關(guān)論文于2月12日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。
創(chuàng)新科研平臺(tái)，兼顧高效與準(zhǔn)確
對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移灶的研究，CLIM-TIME平臺(tái)可謂“神兵利器”。王廣川介紹說，分布在不同器官的獨(dú)立轉(zhuǎn)移灶，因?yàn)樗幍摹按蟓h(huán)境”不同，會(huì)產(chǎn)生不同的微環(huán)境特征。而在不同的免疫壓力下，微環(huán)境也會(huì)展現(xiàn)出復(fù)雜的變化。在實(shí)驗(yàn)中，被敲除了特定基因的腫瘤細(xì)胞微環(huán)境則會(huì)被擾動(dòng)，CLIM-TIME平臺(tái)可以敏銳地捕捉到擾動(dòng)及相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征。
定義微環(huán)境，事關(guān)免疫療效
研究人員發(fā)現(xiàn)，有些微環(huán)境對(duì)于T細(xì)胞“警察”的抵抗很弱小，如DNA 損傷修復(fù)的基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中，有大量免疫細(xì)胞“入駐”，這使得免疫治療藥物更容易殺傷腫瘤。而更多的微環(huán)境都是T細(xì)胞“警察”的“禁區(qū)”，如一種導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失轉(zhuǎn)移瘤，會(huì)形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對(duì)免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，免疫治療療效受限。
突破外圍屏障，改造微環(huán)境
能否找到重塑微環(huán)境的靶點(diǎn)？研究團(tuán)隊(duì)以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對(duì)象，尋找突破口。他們發(fā)現(xiàn)，這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。“這種轉(zhuǎn)移灶瘤細(xì)胞就像是一只盤踞在蛛網(wǎng)中間的大蜘蛛。在遷移過程中，它會(huì)‘俘獲’髓系細(xì)胞，如同蜘蛛織網(wǎng)一樣，在身邊編織起一圈又一圈致密的‘防護(hù)網(wǎng)’。” 王廣川說，“要?dú)⑺肋@只‘蜘蛛’，我們先要攻破外圍的‘蛛網(wǎng)’?！?/p>
對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個(gè)關(guān)鍵分子——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2，可顯著減少腫瘤中的膠原沉積，使被阻擋的T細(xì)胞能夠成功突破“屏障”，順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“殺傷”，這一策略在多種小鼠及人腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)物模型中都成功增強(qiáng)了免疫治療的抗腫瘤效果。
算法加持，多基因預(yù)測(cè)療效更精準(zhǔn)
此次研究成果，首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動(dòng)—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了技術(shù)平臺(tái)。新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。
更值得一提的是，在此次研究中，人工智能算法發(fā)揮了巨大的作用，并展現(xiàn)出深遠(yuǎn)的應(yīng)用前景。前期研究中，研究人員利用機(jī)器學(xué)習(xí)，對(duì)原基因表達(dá)數(shù)據(jù)解卷積得到高分辨率的單細(xì)胞水平數(shù)據(jù)，進(jìn)一步找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因。在此基礎(chǔ)上，通過對(duì)研究中3000多個(gè)樣本的數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了憑借“30個(gè)特征基因”可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療效果的模型。
“我們希望能將這一模型結(jié)合血液指標(biāo)、影像等，應(yīng)用于臨床治療中?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)教授（原分子細(xì)胞卓越中心研究員）陳洛南說，“目前，對(duì)于免疫治療效果的判斷大多基于一兩個(gè)基因突變，如果引入模型的多基因突變預(yù)測(cè)，有可能進(jìn)一步提升預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度。”
原載于上?？萍紙?bào)2026-02-12
作者：耿挺
