腫瘤轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可通過內(nèi)在遺傳改變重塑特定的免疫微環(huán)境，建立免疫屏障，從而限制免疫治療的效果。

然而，傳統(tǒng)腫瘤免疫篩選方法通常依賴組織消化，導(dǎo)致微環(huán)境空間信息的丟失。目前，對于“腫瘤內(nèi)在遺傳改變?nèi)绾嗡茉焯囟庖呶h(huán)境并最終決定免疫治療應(yīng)答”的系統(tǒng)性認(rèn)識仍然有限，相關(guān)研究手段亦亟待完善。

為了解決這一問題，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王廣川研究團(tuán)隊(duì)合作建立了一種新型技術(shù)平臺——CLIM-TIME，該平臺整合了CRISPR篩選、轉(zhuǎn)移腫瘤灶的激光顯微切割（LCM），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、去卷積分析及免疫熒光檢測，實(shí)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性空間解析。

相關(guān)成果在2月12日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell），系統(tǒng)揭示了腫瘤內(nèi)在突變與肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)及免疫治療應(yīng)答之間的因果聯(lián)系，還鑒定出重塑轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境來提升T細(xì)胞浸潤及治療療效的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

借助CLIM-TIME平臺，研究團(tuán)隊(duì)將391種常見腫瘤抑癌基因突變驅(qū)動形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境劃分為7種類型。綜合分析表明，對T細(xì)胞治療耐受的轉(zhuǎn)移瘤主要呈現(xiàn)兩類微環(huán)境特征：“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”和“免疫荒漠型”。

“在‘髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型’轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境中，腫瘤對免疫藥物‘反應(yīng)遲鈍’，免疫治療療效受限?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越中心研究員王廣川表示。

為了“喚醒”對免疫藥物“無動于衷”的腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對象，發(fā)現(xiàn)這類微環(huán)境中膠原蛋白的沉積顯著增加。過度沉積的膠原使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

圍繞如何“攻破”這道屏障，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個(gè)關(guān)鍵分子——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。抑制LOXL2，可顯著減少腫瘤中的膠原沉積，使被阻擋的T細(xì)胞能夠成功突破“屏障”，順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“殺傷”。在多種小鼠及人源轉(zhuǎn)移瘤模型中，靶向敲除或小分子抑制LOXL2均顯著提升了TCR-T和CAR-T細(xì)胞治療的療效。與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建了憑借“30個(gè)特征基因”可準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療效果的模型。

“研究首次在高通量尺度上建立了‘腫瘤內(nèi)在遺傳擾動—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果’之間因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了新的技術(shù)平臺?！?/p>

值得一提的是，王廣川五年前回國加入中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越中心“淋巴細(xì)胞賦能”攻關(guān)團(tuán)隊(duì)。團(tuán)隊(duì)五名成員中，三位是年輕人，韓碩研究員去年開發(fā)了新型鄰近標(biāo)記技術(shù)，成果登上了《自然》（Nature）；另一位青年也有望在近期發(fā)表重要成果。

“這種攻關(guān)模式卓有成效。中心內(nèi)已打造多支攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，形成合力聚焦領(lǐng)域難題?！敝行母敝魅卧S琛琦表示。

原載于新民晚報(bào)2026-02-12

作者：郜陽