腫瘤轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的最主要原因。轉(zhuǎn)移過程中形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的“生態(tài)系統(tǒng)”。這個(gè)“生態(tài)系統(tǒng)”就像一道“免疫屏障”，讓免疫治療藥物“無從下手”。能不能找到破解這道屏障的方法，讓免疫治療重新發(fā)揮作用？

北京時(shí)間2月12日凌晨，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了上?？蒲袌F(tuán)隊(duì)的成果，給出了答案。中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王廣川研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合其他團(tuán)隊(duì)一起，打造了一個(gè)全新的“科研工具”——一種叫做CLIM-TIME的新型技術(shù)平臺(tái)。借助這個(gè)強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)取得了一個(gè)重要突破：他們分析了391種常見的腫瘤抑癌基因，發(fā)現(xiàn)這些基因突變驅(qū)動(dòng)形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，竟然可以分成7種不同的類型——就像7種不同風(fēng)格的“安全屋”，各自有不同的“防護(hù)能力”。

比如，一種是“DNA損傷修復(fù)基因”缺失導(dǎo)致的。這類基因一旦缺失，轉(zhuǎn)移瘤的微環(huán)境里會(huì)“擠滿”免疫細(xì)胞——相當(dāng)于身體的“免疫士兵”大量入駐，隨時(shí)準(zhǔn)備攻擊腫瘤細(xì)胞。所以，這類腫瘤對(duì)免疫治療藥物特別“敏感”，藥物能輕松配合免疫細(xì)胞，消滅腫瘤，治療效果很好。

還有一種是“導(dǎo)致YAP蛋白過度激活的抑癌基因”缺失所形成的。這類微環(huán)境里，雖然也有很多免疫細(xì)胞，但都是“沒用的士兵”——主要是髓系細(xì)胞，而真正能直接“殺死”腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞（免疫治療的核心“主力”），卻被牢牢擋在外面，進(jìn)不去腫瘤內(nèi)部。這就形成了“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”的微環(huán)境——相當(dāng)于“安全屋”門口擺滿了“無關(guān)人員”，卻把真正的“殺手”擋在門外，所以腫瘤對(duì)免疫治療藥物“反應(yīng)遲鈍”，藥物根本發(fā)揮不了作用，耐藥性就出現(xiàn)了。

找到問題的關(guān)鍵后，研究團(tuán)隊(duì)就把重點(diǎn)放在了這種“難搞”的微環(huán)境上——如何“喚醒”對(duì)免疫藥物“無動(dòng)于衷”的腫瘤？如何讓T細(xì)胞突破“屏障”，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部“殺敵”？

經(jīng)過深入研究，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要線索：這類“難搞”的微環(huán)境里，膠原蛋白的沉積量特別多。我們可以把膠原蛋白想象成“水泥”，過度沉積的膠原蛋白，就像用水泥把腫瘤細(xì)胞牢牢裹住，打造出一道“堅(jiān)硬的墻壁”——這道墻壁不僅能保護(hù)腫瘤細(xì)胞，還能阻礙T細(xì)胞進(jìn)入，成為了免疫治療的“攔路虎”。

既然找到了“墻壁”，接下來就是找“拆墻工具”。研究團(tuán)隊(duì)圍繞這道“膠原墻壁”，終于鎖定了一個(gè)關(guān)鍵“角色”——LOXL2（賴氨酸氧化酶樣蛋白2）。實(shí)驗(yàn)證明，只要抑制了它，腫瘤里的膠原沉積就會(huì)顯著減少——相當(dāng)于“墻壁”被拆薄、拆破了。原本被阻擋在外的T細(xì)胞，就能順利突破這道“屏障”，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，發(fā)揮自己的“殺傷”作用，消滅腫瘤細(xì)胞。

王廣川：“腫瘤它就像一個(gè)蜘蛛一樣，它要織一個(gè)網(wǎng)，這個(gè)網(wǎng)能夠給它自己提供支撐，還能夠讓募集過來的其他的機(jī)體正常的細(xì)胞，改成幫助它一起塑造這個(gè)環(huán)境的“幫兇”，阻止T細(xì)胞的進(jìn)入。我們進(jìn)一步研究，就發(fā)現(xiàn)有個(gè)非常關(guān)鍵的酶，就是LOXL2，它可以把膠原“焊”在一起，如果靶向這個(gè)酶，不讓膠原交聯(lián)的話，它就沒法塑造它自己的牢固的微環(huán)境，然后T細(xì)胞就能夠進(jìn)入去發(fā)揮作用，顯著改善轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療?！?/p>

更讓人振奮的是，這個(gè)“拆墻策略”在多種小鼠以及人腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)物模型中，都成功增強(qiáng)了免疫治療的效果——也就是說，原本對(duì)免疫藥物“無動(dòng)于衷”的腫瘤，在抑制LOXL2之后，又重新對(duì)藥物敏感了，治療效果大幅提升。

除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還借助機(jī)器學(xué)習(xí)，找到了能決定轉(zhuǎn)移瘤“免疫狀態(tài)”的“因果基因”，還構(gòu)建了一個(gè)“預(yù)測(cè)模型”——只要通過檢測(cè)30個(gè)特征基因，就能準(zhǔn)確判斷出患者的免疫治療效果好不好，為臨床治療提供了重要的參考依據(jù)。論文通訊作者、上海交通大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院和人工智能學(xué)院講席教授陳洛南介紹：

“雖然這30個(gè)基因是從小鼠的(數(shù)據(jù))模型中來提取出來的，但是我們也直接用了人的臨床數(shù)據(jù)來做測(cè)試，用了TCGA（腫瘤與癌癥基因組圖譜）的樣本，發(fā)現(xiàn)效果仍然是很好。所以我們下一步準(zhǔn)備直接對(duì)人的數(shù)據(jù)再做進(jìn)一步的分析，希望盡快能夠轉(zhuǎn)化應(yīng)用，對(duì)每一個(gè)病人我們來做它的療效的預(yù)判，甚至做免疫療法推薦就更好了?！?/p>

原載于上海人民廣播電臺(tái)2026-02-12

作者: 李雪梅、實(shí)習(xí)生鐘佳宜