曾有人說，如果把這項研究比作縫衣服，那么我們是從種棉花開始，而不是從買布開始。

言語之間，透出的是艱難和不易。

一個尋常的日子，91歲高齡、原中國科學院上海生物化學研究所（以下簡稱生化所）研究員祁國榮，向解放日報·上觀新聞記者回憶了這段頗不尋常的科研歷程——世界首次人工合成tRNA（酵母丙氨酸轉移核糖核酸）。

祁國榮展示tRNA的三葉草二級結構。黃海華 攝

完成于1981年的這一成果獲得1987年第三屆國家自然科學獎一等獎。國家自然科學獎一等獎經?！皩幦蔽馂E”，第二屆獲此殊榮的是世界首次人工全合成牛胰島素等項目。

在上海建設“有全球影響力的科創(chuàng)中心”十周年之際，回望這一合成生物學領域的里程碑事件，別具意味。

人工合成牛胰島素后，下一步該做什么

1965年，我國在世界上首次人工合成蛋白質——牛胰島素。當時，距離“胰島素結構的解析”獲諾貝爾獎僅僅過去了7年，國際上本來普遍認為“合成胰島素將是遙遠的事情”。

受到激勵的中國科學家開始思考下一步該做什么？“那時候我們都很年輕，思想都很解放，在座談會上討論得非常熱烈?！逼顕鴺s說，當時甚至想過合成病毒蛋白，但以當時的科研條件幾無實現(xiàn)的可能。

最終，核酸進入了科學家的視野。核酸是DNA（脫氧核糖核酸）和RNA的總稱，與蛋白質同為生命活動的最基本物質。當時，所有的天然核酸分子都直接產生于有機體，一直無法人工合成。當時尚無任何一個DNA分子的序列被測定，因此不可能成為合成對象。大家在討論時自然想到RNA中分子最小的轉移核糖核酸t(yī)RNA，美國科學家霍利的實驗室在1965年完成了世界首個tRNA分子的測序，而且該分子具有明確的生物功能——可與丙氨酸結合并將其帶到核糖體上合成蛋白質。

就這樣，在1968年，我國科學家在北京和上海分別成立了兩個研究團隊，啟動人工合成酵母丙氨酸轉移核糖核酸項目。1977年，中國科學院成立協(xié)作組，協(xié)調京滬兩地工作，由時任生化所所長王應睞任組長，時任生化所核酸研究室主任王德寶任學術組組長。

王應睞（前排中）、王德寶（前排右）、陳常慶（前排左）討論人工合成核酸工作。

“最初，王德寶先生從科學角度對于選擇核酸有所擔心?！逼顕鴺s回憶。王德寶曾赴美學習，并在諾貝爾獎獲得者考瑞的實驗室進修。新中國成立后，他克服種種阻撓回國，創(chuàng)建了我國第一個核酸研究室，1980年當選中國科學院學部委員（院士）。

王德寶的擔心不無道理——人工合成核酸太難。首先，產率極低，原料要以噸來計，副反應多；其次，合成胰島素所用的都是天然原料，而合成核酸要用到9個稀有核苷酸，光是這種原料的合成難度就相當高。事實上，在20世紀80年代，日本和加拿大等國科學家此后合成的RNA，都不含稀有核苷酸。嚴格地說，這些只是RNA類似物，并不是完整的天然分子；即使到了1992年，法國科學家合成的RNA也仍然只有3個稀有核苷酸。

但是，稀有核苷酸對于RNA的活性至關重要，這是我國與國外同類研究的最大差別，也是本質差別。

國外同行驚嘆，簡直不可思議

那就只有迎難而上了！

首先要生產出核苷酸，這是合成所需的基本原料。以假尿苷酸為例，它在人尿中含量較高?！拔覀兿仍诠矌占?，但由于用量太大，也為了避免帶菌，就找到上海警備區(qū)合作，定期去拿，再用卡車拉到上海試劑二廠?？梢哉f，我們的研究是從做‘環(huán)衛(wèi)工人’起步的?！逼顕鴺s笑著說。

時任該項目勤務組副組長的孫融融曾回憶，剛開始生產核苷酸時，由于沒有收集器，必須派人在旁邊白天黑夜盯著，大約每隔40分鐘就要換一個桶，再拿去化驗。

研究團隊在短時間內提供了各種RNA片段以探索最佳合成條件，這在當時是不多見的。時任該項目總裝合成組組長的原中國科學院上海細胞生物學研究所研究員包永德曾回憶，那時候條件非常艱苦，連RNA水解酶的抑制劑也沒有，國外同行后來獲悉都驚嘆——不用RNA酶的抑制劑來合成RNA簡直不可思議。

最讓祁國榮難忘的，是用RNA連接酶進行酶促合成，“這是最大的創(chuàng)新，也是在國際上最被認可的?！碑敃r，化學合成遇到困難，王應睞和王德寶給一位美國科學家寫信，拿到了RNA連接酶的菌種。經過努力，研究人員終于制備出了高質量的RNA連接酶。

“1980年我去英國時，國際市場上只有一個公司的DNA連接酶在質量上能過關，RNA連接酶的質量就更加不用說了。”包永德曾如是回憶。

研究人員摸索出了“半分子合成方案”，即分別合成兩個半分子，再連接成完整分子。合成的半分子只有幾毫微克，關鍵是看連接而成的完整分子是否有生物活性。

1981年11月20日傍晚，上海岳陽路320號大院迎來了歷史性的一刻。研究人員一直緊盯著液體閃爍譜儀上跳動的數(shù)字，當同位素計數(shù)顯示該分子確實具有生物活性時，現(xiàn)場一片歡呼。

此次人工合成得到的RNA分子與天然分子結構完全相同，具有高達70%-80%的生物活性。在日本和加拿大的類似研究中，其活性分別只有天然的6%和11%；法國科學家1992年合成的RNA，其活性也只有天然的42%。

上海進入合成生物學國際競爭快車道

這是繼我國在世界上首次人工合成蛋白質后，又在世界上首次人工合成一個完整的核酸分子。作為中國合成生物學史上的重大科研成果，其推動了核酸學科的進步，也促進了相關產業(yè)的發(fā)展。

這一歷時13年的研究，先后參與的有180人之多。由于中國當時所處的特殊歷史環(huán)境，這項工作在1978年之前進展緩慢，之后經過調整，中國科學院保留4個研究所繼續(xù)參與，即生化所、上海細胞生物學研究所、上海有機化學研究所和位于北京的生物物理研究所。此外，北京大學生物系和上海試劑二廠也參與了這一工作。

“中國科學家歷盡艱難取得這一科學成就，至今回憶起來仍使人感到振奮?！逼顕鴺s說。他從項目之初就參與這一工作，1978年后服從安排回到單位從事RNA的催化功能研究，沒能親眼見證歷史性的那一刻。

“我不感到遺憾，我這一輩子都在做RNA的研究?！边@位鮐背之年的科學家，看上去比實際年齡要年輕許多，總是面帶著微笑。

這一“大兵團作戰(zhàn)”之后，唯有生化所（現(xiàn)為中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心）對RNA“情有獨鐘”，持續(xù)開展了一系列研究，如今已成為國際上頗有聲譽的RNA研究重鎮(zhèn)。

當下，合成生物學是推動新質生產力發(fā)展的關鍵力量。它打破了傳統(tǒng)生命科學的界限，是新一輪國際生命科學技術研究的前沿焦點和必爭之地。

預計到2025年，全球合成生物學與生物制造的經濟影響將達到1000億美元。美國近年來連續(xù)發(fā)布了“半導體合成生物學”等多個科技路線圖，合成生物學在《2021美國創(chuàng)新與競爭法案》中位列關鍵競爭技術；英國在2012年就制定了合成生物學國家路線圖，2016年發(fā)布合成生物學戰(zhàn)略計劃。

我國在《“十四五”生物經濟發(fā)展規(guī)劃》中多次提及合成生物學，將其視為國家戰(zhàn)略科技力量之一。上海，作為我國合成生物學發(fā)源地之一，已進入國際競爭快車道。

在上海打造“有全球影響力的科創(chuàng)中心”十周年之際，追憶我國科學家首次人工合成RNA的這段歲月，既是重溫，也是汲?。豪щy中進取，創(chuàng)新中出發(fā)。

原載于上觀新聞 2024-08-08

作者：黃海華