中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉默芳研究員研究組

她自嘲在科研上，是個“喜新厭舊”的人，不太喜歡“簡單抄作業(yè)”，就愛不斷挑戰(zhàn)自己。

留學(xué)歸國后，她一心想做“好玩的研究”。在恩師王恩多院士和領(lǐng)域前輩張永蓮院士的引導(dǎo)下，她自信邁入精子形成的領(lǐng)域，從零出發(fā)a，一鉆研便是好久好久。

“我們的研究，看上去很高深，可一旦真正落地，其實特別簡單?！敝袊茖W(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員劉默芳說。憑借“RNA調(diào)控在精子發(fā)生及男性不育中的新功能機制研究”的成果，她領(lǐng)銜的研究組斬獲2022年度上海市自然科學(xué)獎一等獎。

對關(guān)鍵機制“知之甚少”

根據(jù)國家統(tǒng)計局公布的數(shù)據(jù)：2023年我國全年出生人口902萬人，死亡人口1110萬人，人口自然增長率為-1.48‰。

“除了適齡人群生育愿望下降等因素，不孕不育發(fā)生率上升也是生育率降低的一個重要因素?！眲⒛挤治?，受傳統(tǒng)觀念的影響，對“不孕”的關(guān)注度要遠(yuǎn)高于“不育”。

眾所周知，“小蝌蚪”的形成是一個極其復(fù)雜的細(xì)胞分化和發(fā)育過程。根據(jù)中心法則，細(xì)胞需要通過基因轉(zhuǎn)錄，生成信使RNA（mRNA），翻譯合成特定蛋白質(zhì)以支持生命活動。

來源/東方IC

劉默芳介紹，要在千萬個“競爭對手”中突出重圍，精子必須縮小體積、舍棄多余的細(xì)胞質(zhì)。在不斷壓縮的過程中，精子細(xì)胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動逐漸降低，直到幾乎完全停止。其中，最核心的遺傳密碼，就以mRNA的形式存儲起來，直至特定的發(fā)育階段，存儲的相關(guān)mRNA就會被激活翻譯出精子形成需要的蛋白質(zhì)。

“這些精子細(xì)胞中儲存的mRNA如何被有序翻譯激活，是長期懸而未決的難題。”劉默芳介紹，圍繞這些問題，她帶領(lǐng)團隊一頭扎了進(jìn)去。

投入“減數(shù)分裂后研究”

劉默芳研究組通過與多家實驗室合作發(fā)現(xiàn)，一類動物生殖細(xì)胞特異性小分子非編碼RNA——piRNA，通過與同樣是生殖細(xì)胞特有的PIWI家族蛋白形成的PIWI/piRNA復(fù)合體“機器”，“正向”調(diào)控了早期發(fā)育階段精子細(xì)胞中mRNA的“復(fù)工”，從而保障健康精子生成。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白FXR1通過相分離方式，富集mRNA、招募翻譯機器，激活了后期精子細(xì)胞中一大群mRNA的發(fā)育。他們的研究證明，若這一過程出現(xiàn)故障，mRNA將無法被及時激活制造蛋白質(zhì)，會導(dǎo)致精子細(xì)胞發(fā)育受阻及雄性不育。

“這系列研究工作發(fā)現(xiàn)了精子發(fā)育過程中蛋白質(zhì)翻譯激活的重要機制，極大地促進(jìn)了對精子形成過程的認(rèn)識。”劉默芳表示。

在探索精子發(fā)生基礎(chǔ)科學(xué)問題的同時，劉默芳研究組還與多家醫(yī)院的臨床科室開展合作，研究男性不育病因及致病機理。他們率先在不育癥患者中發(fā)現(xiàn)了拮抗PIWI泛素化修飾降解的遺傳突變，通過小鼠模型證明此類突變會導(dǎo)致雄性不育，并基于此設(shè)計干預(yù)策略，提高了突變小鼠的精子活性，為此類男性不育癥治療提供了潛在方法和策略。

正當(dāng)國際上越來越多科研團隊涌入精子的發(fā)生機制的“賽道”時，劉默芳卻選擇抽身離開。目前，她的團隊已將重心逐漸轉(zhuǎn)移到減數(shù)分裂階段。“我總是對新事物很有熱情，也總是告誡自己和研究生不要求穩(wěn)、守舊而做一些重復(fù)性的工作，我們要突破自我、勇于挑戰(zhàn)科學(xué)難題?！眲⒛颊f。

原載于新民晚報?2024-07-25

作者：郜陽