性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過(guò)程中，其中雄激素水平的高低是導(dǎo)致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細(xì)胞機(jī)理具有重要科學(xué)意義。

4月10日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，以下簡(jiǎn)稱分子細(xì)胞卓越中心）高棟與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心教授白凡、分子細(xì)胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對(duì)于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及開(kāi)發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。相關(guān)研究發(fā)表于《自然》。

高棟研究團(tuán)隊(duì)

性別差異隱藏在激素中

“為什么女性往往比男性發(fā)育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性在阿爾茲海默綜合征等神經(jīng)退行性疾病中具有更高的發(fā)病率，而男性具有更高的非生殖系統(tǒng)癌癥發(fā)病率？”中國(guó)科學(xué)院院士李勁松強(qiáng)調(diào)，解答這些科學(xué)問(wèn)題具有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。

性別差異是人類和其他哺乳動(dòng)物的顯著特征之一，在疾病發(fā)生過(guò)程中，也存在性別差異。在非生殖系統(tǒng)的癌癥中，男性和女性的發(fā)病率比例約為2:1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌癥中該比例接近甚至高于4:1，且絕大多數(shù)癌癥在男性中往往具有更差的預(yù)后。與癌癥相反，自身免疫性疾病則高發(fā)于成年女性，其患者中女性比例高達(dá)80%。

“除了特有器官相關(guān)的疾病外，在一些雌雄共有的組織器官里，患病的風(fēng)險(xiǎn)也表現(xiàn)為男女不一，表明治療手段需要進(jìn)行一定的修正?！敝袊?guó)科學(xué)院院士張永蓮指出，“疾病風(fēng)險(xiǎn)的差異肯定與性激素有關(guān)，過(guò)去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過(guò)程中的作用機(jī)制研究，而缺乏對(duì)機(jī)體整體動(dòng)態(tài)調(diào)控的了解?！?

“身兼數(shù)職”的雄激素

雄激素到底隱藏著哪些性別秘密？

高棟介紹，通過(guò)去除雄性小鼠的雄激素以及對(duì)雌性小鼠進(jìn)行添加雄激素處理，研究團(tuán)隊(duì)基于小鼠17個(gè)不同的組織器官，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，并結(jié)合多種功能機(jī)制實(shí)驗(yàn)，從不同角度進(jìn)行了全面解析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄激素在不同層面扮演著不同的“角色”：

在器官水平，雄激素就像營(yíng)養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M(jìn)行瘦身或者增重。

在細(xì)胞水平，雄激素就像建筑師，通過(guò)改變細(xì)胞組成調(diào)控器官構(gòu)造?！叭缧奂に卦诙鄠€(gè)器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細(xì)胞（ILC2細(xì)胞）的數(shù)量，而ILC2細(xì)胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，這為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)?！备邨澭a(bǔ)充。

在分子水平上，雄激素就像音樂(lè)指揮家，能夠像協(xié)調(diào)不同樂(lè)器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達(dá)，這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。?

同時(shí)，雄激素有一個(gè)“助手”——主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。在疾病關(guān)聯(lián)分析中，高棟等發(fā)現(xiàn)，性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號(hào)通路中，該信號(hào)通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細(xì)胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達(dá)水平。

“這項(xiàng)研究系統(tǒng)性解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學(xué)機(jī)制，為靶向雄激素信號(hào)通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)?！备邨澘偨Y(jié)。?

邁向個(gè)性化、精準(zhǔn)治療時(shí)代

近幾十年來(lái)，隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，人們對(duì)健康的理解和期待也發(fā)生了變化，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。人們希望可以根據(jù)個(gè)體獨(dú)有的情況，制定更準(zhǔn)確的預(yù)防和治療策略。

“在我國(guó)人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進(jìn)展中的具體調(diào)控機(jī)制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開(kāi)發(fā)個(gè)性化的疾病治療方案，對(duì)于緩解我國(guó)醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)意義?！敝袊?guó)科學(xué)院院士李勁松表示。

“這項(xiàng)研究為深入理解雄激素在性別差異中的調(diào)控作用及臨床推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了重要的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)，同時(shí)為性別偏倚疾病的精準(zhǔn)治療提供新的思路?！睆堄郎徳菏科诖?，在此研究的基礎(chǔ)上，后續(xù)能夠進(jìn)一步揭示雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機(jī)制，并通過(guò)尋找雄激素介導(dǎo)的疾病靶點(diǎn)提供更加有效的疾病診療新策略。此外，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用也是一大重要方向，要求在更大規(guī)模的人群中進(jìn)行驗(yàn)證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。?

原載于中國(guó)科學(xué)報(bào)?2024年4月11日

作者：江慶齡