中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員團隊

用中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員的話來說，這是個“眾籌”出的成果。從興趣出發(fā)，實驗思路一開始就是公開的。你一言我一語的腦洞大開，于北京時間10日深夜登上了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。

高棟領(lǐng)銜的團隊，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略有著重要意義。

人們發(fā)現(xiàn)，性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中。就像絕大多數(shù)的非生殖系統(tǒng)癌癥（胃癌、肺癌、肝癌等）更高發(fā)于男性，且男性患者呈現(xiàn)出惡性的比例更高；而自身免疫性疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等）則高發(fā)于女性。科學(xué)家們長期關(guān)注到雄激素水平高低導(dǎo)致的性別差異，而解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學(xué)意義。

“雄激素和雄激素受體結(jié)合才會發(fā)揮基因表達的調(diào)控功能?！备邨澖忉尅Ｔ谶@項研究中，科研人員構(gòu)建了雄激素處理的小鼠模型——在小鼠10周左右（相當(dāng)于人類20多歲），對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理。

隨后，在4周時間里，基于小鼠17個不同的組織器官，科研人員利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機制實驗，繪制了多器官單細胞圖譜，并從多個角度予以全面解析。

在器官大小上，雄激素就像“營養(yǎng)師”，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重。高棟舉例說，唾液腺受到雄激素的正向調(diào)控，而胸腺則受到負向調(diào)控；對肝臟而言，雄激素沒有顯著影響。

在細胞水平上，雄激素就像“建筑師”，通過改變細胞組成進而調(diào)控器官構(gòu)造。如雄激素在多個器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細胞（ILC2細胞）的數(shù)量，而ILC2細胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，這為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)。

在分子水平上，雄激素就像“音樂指揮家”，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，比如Egfr、Il33等。這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點。

在疾病關(guān)聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

“這項研究系統(tǒng)性證明了雄激素在性別差異中扮演了重要角色，并深入解析了雄激素調(diào)控性別差異的分子和細胞基礎(chǔ)?！备邨澅硎?，這為理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制和靶向雄激素信號通路的潛在臨床應(yīng)用提供了重要理論基礎(chǔ)。

高棟舉例說，干眼病的患者群體普遍女性高于男性，這其中也有雄激素的因素。已經(jīng)有藥企瞄準(zhǔn)了雄激素受體調(diào)節(jié)劑靶點展開藥物研發(fā)。

在中國科學(xué)院院士張永蓮看來，雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機制仍有待進一步揭示，在這項研究的基礎(chǔ)上，有望更精確地找到雄激素介導(dǎo)的疾病靶點，提供更加有效的疾病診療新策略。此外，當(dāng)前研究主要基于小鼠模型，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，將是又一重要的研究方向。

原載于新民晚報?2024年4月10日

作者：郜陽