性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中。如絕大多數(shù)的非生殖系統(tǒng)癌癥更高發(fā)于男性，而自身免疫性疾病則高發(fā)于女性。雄激素水平在塑造生物體性別差異過程中被認為起到了關(guān)鍵作用。但迄今為止，雄激素在塑造性別差異中的具體分子機制仍然知之甚少。

北京今天深夜，國際學術(shù)期刊《自然》發(fā)表的一項最新研究成果，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子細胞基礎。這項由中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高棟研究員團隊與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心白凡教授、分子細胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實驗室于晨研究員合作，經(jīng)過近四年努力，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色。

高棟研究員介紹，團隊對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理，基于小鼠17個不同的組織器官，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機制實驗，從多個角度進行了全面解析。

高棟：“性別的差異是一直在的，但是真正從全身的角度上去解析雄激素究竟是怎樣參與？實際上我們一直不是很清楚的。所以我們這個工作最大的亮點就是從單細胞的層次上，把雄性激素對性別差異的調(diào)控：它是哪個細胞表達雄性激素，它怎么調(diào)控的，做了一些非常基礎的探索。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在器官大小上，雄激素就像營養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重。

在細胞水平上，雄激素就像建筑師，通過改變細胞組成進而調(diào)控器官構(gòu)造。如雄激素在多個器官中都能抑制天然免疫細胞(ILC2細胞)的數(shù)量，而后者具有調(diào)控炎癥反應的功能，為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎。

在分子水平上，雄激素就像音樂指揮家，能夠像協(xié)調(diào)不同樂器演奏一樣，協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，比如Egfr、Il33等。這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點。

在疾病關(guān)聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

高棟研究員說，基于這項研究，可以探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應用前景。

高棟：“很多疾病實際上是男女是有差別的，像一些腫瘤，比如膀胱癌，男性的發(fā)病率是女性的4倍。性別的差異肯定跟他的發(fā)病是相關(guān)的，但是在臨床上我們治療膀胱癌的時候，幾乎不太考慮性別的差異的，它治療的方式還是一樣的。我想隨著大家研究的越來越深入，可能針對不同的性別，他的疾病的治療的方式也會有所改變?！?/strong>

高棟研究員也強調(diào)，當前研究主要基于小鼠模型，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應用，將是又一重要的研究方向。這就要求在更大規(guī)模的人群中進行驗證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。

而李勁松院士認為，在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進展中的具體調(diào)控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。

原載于話匣子?2024年4月10日

作者: 李雪梅