科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，男性與女性在發(fā)育、衰老和疾病等諸多方面存在著諸多差異，雄激素水平的高低是導(dǎo)致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一。比如，男性患膀胱癌等非生殖系統(tǒng)癌癥的概率明顯高于女性，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病則高發(fā)于女性。哪些基因受雄激素調(diào)控從而影響人類所患疾病類型？這些被調(diào)控的基因是否為多個器官共有？性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制是什么？4月10日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）刊登了一項由上?？茖W(xué)家領(lǐng)銜的研究成果，回答了上述困擾科學(xué)界多時的難題。

該項研究由中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）高棟研究員與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授、分子細胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實驗室于晨研究員合作，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。

高棟研究員介紹雄激素調(diào)控作用機制研究成果

據(jù)高棟研究員介紹，這項始于2020年的研究，在四年時間里做了幾百只小鼠實驗，最終獲得了200多萬個細胞的數(shù)據(jù)。研究人員對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理，基于小鼠的大腦、心臟等17個不同的組織器官，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機制實驗，從多個角度進行了全面解析。

研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠在去除雄激素處理后，唾液腺器官明顯變小，而雌性小鼠在添加雄激素處理后，唾液腺器官明顯增大，由此證明了雄激素對于唾液腺器官的正向調(diào)控作用。與唾液腺不同的是，雄激素對胸腺器官起到卻是負向調(diào)控作用，雄性小鼠在去除雄激素處理后，胸腺器官明顯增大，而雌性小鼠在添加雄激素處理后，胸腺器官明顯變小?！靶奂に鼐拖褚晃粻I養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或者增重?！毖芯咳藛T表示。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，雄激素通過改變細胞組成進而調(diào)控器官構(gòu)造。如雄激素在多個器官中都能抑制II 型固有免疫淋巴細胞(ILC2細胞)的數(shù)量，而ILC2細胞具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)。此外，雄激素能夠協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達，比如Egfr、Il33等，這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點。

在疾病關(guān)聯(lián)分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中，該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)，而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。研究系統(tǒng)性解析了雄激素調(diào)控性別差異的生物學(xué)機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

中國科學(xué)院院士、分子內(nèi)分泌學(xué)家張永蓮表示，人們注意到男女因性別不同，除了具有各自特有器官的疾病外，在一些雌雄共有的組織器官里其疾病的風(fēng)險也男女不一。過去的研究往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過程中的作用機制，缺乏關(guān)注它對整個機體的動態(tài)調(diào)控的了解。

張永蓮院士點評這項研究，為深入理解雄激素在性別差異中的調(diào)控作用及臨床推進精準醫(yī)學(xué)提供了重要的分子和細胞基礎(chǔ)，同時為性別偏倚疾病的精準治療提供新的思路?！霸撗芯靠煞Q為雄激素作用研究的信息庫，值得科研和臨床領(lǐng)域工作者閱讀及今后工作中查詢和借鑒。在該研究的基礎(chǔ)上，有望更精確地找到雄激素介導(dǎo)的疾病靶點，提供更加有效的疾病診療新策略。此外，當前研究主要基于小鼠模型，如何將這一研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，將是又一重要的研究方向。這也要求在更大規(guī)模的人群中進行驗證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。”

中國科學(xué)院院士、干細胞與胚胎發(fā)育生物學(xué)家李勁松點評認為，性激素水平，尤其是雄激素水平，在塑造生物體性別差異過程中被認為起到了關(guān)鍵作用。但迄今為止，雄激素在塑造性別差異中的具體分子機制仍然知之甚少。這項研究為我們進一步探討性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路：為什么女性往往比男性發(fā)育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性在阿爾茲海默綜合征等神經(jīng)退行性疾病中具有更高的發(fā)病率，而男性具有更高的非生殖系統(tǒng)癌癥發(fā)病率？雄激素在這些過程中到底扮演了怎樣的角色？這些科學(xué)問題具有重要的理論和實踐價值，值得我們深入探究。解析雄激素在人類發(fā)育、衰老和疾病進展中的具體調(diào)控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，并基于此開發(fā)個性化的疾病治療方案，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。

原載于人民日報客戶端?2024年4月11日

作者：黃曉慧