3月28日，國際學術(shù)期刊《細胞》在線發(fā)表中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組的研究成果。該研究提出了一種多靶點、多功效藥物的設計新方法，名為“基于可變形骨架的化學信息學方法（FSCA）”，為針對復雜精神疾病的藥物開發(fā)開辟了一條新路徑。

精神疾病的發(fā)病機理異常復雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別。傳統(tǒng)的單一靶點藥物難以滿足精神病患的需求。因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點的藥物變得至關(guān)重要，可以說多靶點藥物是治療復雜精神疾病的一大利器。然而，如何設計多靶點、多功效藥物一直以來都是一個難題。

“北冥有魚，其名為鯤……化而為鳥，其名為鵬”。如同鯤潛海底、鵬翱天空，基于可變形骨架設計出的多靶點藥物分子也可以像鯤鵬一樣，以不同的形態(tài)或姿勢結(jié)合不同的受體靶點，對受體活性進行調(diào)節(jié)，從而起到緩解精神疾病各癥狀的功效。

該研究以血清素1A受體和2A受體為藍本設計的代表性多靶點分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認知功能的作用。

“就像兩把鑰匙的齒形不同，過去一個靶點只有一把‘鑰匙’，而現(xiàn)在我們讓鑰匙的齒形產(chǎn)生可變性，讓多個靶點都能使用一把‘鑰匙’?！蓖魟俳榻B。

運用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動物模型，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)IHCH-7179通過拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂癥狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認知功能，相關(guān)的行為藥理研究支撐了多靶點分子的多重功效活性與其潛在的臨床應用價值。

研究團隊融合化學信息學、結(jié)構(gòu)生物學、細胞功能學以及行為藥理學等多學科技術(shù)手段，成功鑒定出多靶點藥物分子設計所需的通用可變形骨架，并提出了一種全新的多靶點、多功效活性的藥物設計理念。

這一研究成果深化了對于復雜精神疾病治療的藥理認知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復雜疾病的多靶點藥物，提供了重要的理論指導。據(jù)悉，運用該研究成果開發(fā)的相關(guān)藥物將于下半年進入臨床。

頭圖為汪勝研究團隊提出一種多靶點、多功效藥物的設計新方法。

原載于勞動報?2024年3月29日

作者：王嘉露