如果吃一顆藥就能治百病那該有多好，這個夢想或許真能實現(xiàn)。中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱分子細(xì)胞卓越中心）汪勝研究組提出了一種名為“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA）”的多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計新方法，通過篩選具有可變構(gòu)象特征的藥效團(tuán)骨架適配不同受體口袋產(chǎn)生多樣化的結(jié)合模式，從而實現(xiàn)多靶點(diǎn)、多功效的藥效活性。該研究成果于3月28日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

傳統(tǒng)的制藥范式注重選擇性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶點(diǎn)、一種疾病”的策略。在過去的幾十年中，藥物開發(fā)主要聚焦在對特定生物靶標(biāo)具有高活性和高選擇性的單一靶點(diǎn)藥物的研發(fā)上。然而，針對特定靶點(diǎn)的高選擇性化合物并不總是能產(chǎn)生臨床有效的藥物，特別是對于一些復(fù)雜的多因素疾病。

比如，精神疾病的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)也千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發(fā)精神錯亂，也表現(xiàn)出記憶力減退、思維混亂等認(rèn)知障礙。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以滿足患者的需求。如果組合用藥，往往又要面臨藥物體內(nèi)互作帶來的未知副作用風(fēng)險。

因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點(diǎn)的藥物變得至關(guān)重要。

在汪勝看來，藥物和靶點(diǎn)的關(guān)系就像是鑰匙和鎖，一個分子作用于多個靶點(diǎn)，相當(dāng)于使用一把鑰匙開多把不同的鎖。要打造一把萬能的鑰匙，就需要讓鑰匙能夠變形，從而適應(yīng)不同的鎖芯。

如果能設(shè)計一種如鯤鵬一般可變的新分子，碰到不同鎖芯時，能以不同的形態(tài)結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，這樣就能同時緩解疾病的各種不同癥狀了。

受此啟發(fā)，汪勝研究團(tuán)隊向這把萬能鑰匙發(fā)起挑戰(zhàn)。

首先，科學(xué)家們確定了兩種不同的“鎖芯”。基于多年來對受體結(jié)構(gòu)藥理的研究，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)，血清素受體家族的激動劑配體傾向于采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向于采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。

因此，只要能設(shè)計出既能“舒展向上”又能“彎折向下”的可變鑰匙，就能同時打開這兩把鎖。

研究人員運(yùn)用化學(xué)信息學(xué)方法從ChEMBL與Enamine兩大化合物庫中篩選出具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)骨架。

“我們從200多萬個分子中篩選出了7個分子具備這樣的可變功能?！蔽恼碌谝蛔髡?、分子細(xì)胞卓越中心博士陳章成說。

融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，研究團(tuán)隊終于成功鑒定出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計所需的通用可變形骨架。

研究組以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本設(shè)計的代表性多靶點(diǎn)分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認(rèn)知功能的作用。

運(yùn)用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動物模型也證實IHCH-7179通過拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂癥狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認(rèn)知功能，支撐了多靶點(diǎn)分子的多重功效活性與其潛在的臨床應(yīng)用價值。

該論文共同通訊作者、中國科學(xué)院上海藥物所研究員徐華強(qiáng)表示：“這是全球首次這么清楚地根據(jù)靶標(biāo)來設(shè)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，也是未來結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展的一個方向?！?/p>

汪勝透露，利用該方法設(shè)計的一款治療精神分裂癥的多靶點(diǎn)藥物，目前正和上海醫(yī)藥開展相關(guān)合作，有望于下半年進(jìn)入臨床?！跋乱徊剑覀儗⒔Y(jié)合更多有效的靶點(diǎn)，把它變成可控的一個分子?！蓖魟僬f。

原載于中國科技網(wǎng)?2024年3月29日

作者：盧力媛?王春