汪勝研究員展示基于可變形骨架設(shè)計(jì)出的多靶點(diǎn)藥物分子模型
《我不是藥神》里的“救命藥”格列衛(wèi)，是20世紀(jì)藥物研發(fā)的一個(gè)縮影：一個(gè)分子，針對一個(gè)靶點(diǎn)，治療一種疾病。
可對精神疾病來說，發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物很難滿足精神病患的需求。能不能有種藥，面向多個(gè)靶點(diǎn)，又能起到多種功效？
北京時(shí)間28日深夜，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與合作者的最新成果：科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的新方法，為復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)提供了新路徑。
改裝“鑰匙”
當(dāng)下的精神類藥物，基本上是“一把鑰匙開一把鎖”，要么是激動劑，增強(qiáng)另一種分子活性、促進(jìn)某種反應(yīng)；要么是抑制劑，阻滯或降低化學(xué)反應(yīng)速度。
然而，精神疾病千千萬，表現(xiàn)有躁狂的、抑郁的，更有雙向情感障礙的……一種藥往往不能覆蓋幾種癥狀，患者不得不服用多種藥物。
能不能讓患者只吃一種藥？想法很常見，但絕非易事——這可不是做1+1的加法。要知道，不同化合物間極有可能產(chǎn)生副作用。
血清素是一種被廣泛研究的神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎影響到大腦活動的每一個(gè)方面。不過，打開1A這個(gè)鎖，放出的是快樂和幸福；而打開2A的鎖孔，放出的就是精神錯(cuò)亂了。不難理解，在精神疾病治療中，要打開1A，關(guān)上2A。
“能不能改出一把鑰匙，遇上不同的孔時(shí)，自己選擇打開或關(guān)上呢？”研究組冒出了這樣的念頭。
自動“開關(guān)”
在中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究組的幫助下，利用冷凍電鏡，科研人員搞清楚了“孔”的各種模樣，接下來就是設(shè)計(jì)“萬能鑰匙”了——該計(jì)算生物學(xué)出手了。
“大家想象一下轉(zhuǎn)動鑰匙的動作，我們手握的是匙柄，在靶點(diǎn)內(nèi)部，其實(shí)給匙柄的空間很小?！蓖魟僬f，能做改變的是匙身。多學(xué)科聯(lián)合、多年攻關(guān)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出多靶點(diǎn)分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A時(shí)，它“彎折向下”，好像做出了“關(guān)”的動作，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀；而遇到血清素1A時(shí)，它“舒展向上”，就像是做“開門”那般，激活此類型受體，從而起到改善精神病患認(rèn)知功能的作用。
“磕了藥”的小鼠，不再搖頭；聽覺模糊的小鼠，也得到了緩解……藥物代謝實(shí)驗(yàn)表明，IHCH-7179在小鼠體內(nèi)能維持一個(gè)多小時(shí)，換算到人體內(nèi)，基本能達(dá)到五六個(gè)小時(shí)，較符合一天三次用藥的習(xí)慣，“更重要的是，對精神病患者來說，藥物必須穿透血腦屏障。我們很高興看到，IHCH-7179做到了！”
機(jī)理模式 來源/Cell
科研“新范”
“我們成功鑒定出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)所需的通用可變形骨架，同時(shí)提出了一種全新的多靶點(diǎn)、多功效活性的藥物設(shè)計(jì)理念?！蓖魟俦硎荆@為未來開發(fā)更多、更有效針對復(fù)雜疾病的多靶點(diǎn)藥物提供了重要的理論指導(dǎo)。
采用“一把鑰匙開多個(gè)鎖”的方法，研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一款治療精神分裂的藥物，如果一切順利有望在今年夏天走向臨床。
在分子細(xì)胞卓越中心主任劉小龍研究員看來，汪勝是“天生做科學(xué)家的料”，他對待科學(xué)問題有“見底的功底”。兩年前的國際評估，他也是被評為杰出人才最年輕的那位。從2018年回國組建研究組后，就潛心精神藥物的研究。
“結(jié)構(gòu)生物學(xué)家看鎖孔長什么樣，計(jì)算生物學(xué)家設(shè)計(jì)鑰匙的形狀，化學(xué)家介入合成的鑰匙分子，生物學(xué)家來判斷是否有用?！蓖魟俳榻B，在這次的研究里，大家各司其職，形成了緊密有效的科研團(tuán)隊(duì)，也為未來科研范式提供了參考。
原載于新民晚報(bào)?2024年3月29日
作者 郜陽
