“北冥有魚，其名為鯤……化而為鳥，其名為鵬。”2019年的一天，當(dāng)中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究員，再次讀到莊子《逍遙游》中的這段話，頓時(shí)感覺“心有戚戚焉”。

那時(shí)，一直關(guān)注精神疾病的他，剛提出了一個(gè)大膽的科學(xué)設(shè)想——能否研發(fā)出會(huì)“變形”且同時(shí)作用于多種癥狀的精神疾病藥物？鯤鵬之變，為他想要做的研究，提供了一個(gè)形象化的解釋。

歷時(shí)5年的攻關(guān)，北京時(shí)間3月28日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了汪勝和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究員、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所徐華強(qiáng)研究員合作的研究成果，他們?cè)趪?guó)際上首次提出了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計(jì)新方法，為針對(duì)復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)開辟了一條新路徑。

【能否找到這樣的“萬能鑰匙”】

精神疾病的癥狀千差萬別，有躁狂，有抑郁，還有躁狂抑郁雙向情感障礙……一般而言，單一靶點(diǎn)的藥物只能緩解某一類癥狀。如果要緩解復(fù)雜精神疾病的多個(gè)癥狀，需要服用多種藥物。

然而，不同藥物在體內(nèi)會(huì)互相干擾，帶來諸多不可控因素。

能否“合而為一”只吃一種藥？汪勝提出這一樸素的設(shè)想時(shí)，并不被看好。當(dāng)時(shí)，在科學(xué)界幾乎沒有人做過類似的嘗試，而這個(gè)想法“聽上去就難以實(shí)現(xiàn)”。

能否找到這樣的“萬能鑰匙”？當(dāng)它遇到不同的“鎖”，會(huì)自動(dòng)變形，來適配“鎖”上的“鑰匙孔”。

這個(gè)找尋過程之所以難，因?yàn)榧纫悬c(diǎn)結(jié)構(gòu)、化學(xué)合成，還涉及計(jì)算機(jī)篩選、生物驗(yàn)證等。

更具挑戰(zhàn)的是，本次研究中，這把“鑰匙”既要激活一個(gè)受體，同時(shí)還要抑制一個(gè)受體。

【既可抑制躁狂與幻覺，又可改善認(rèn)知】

研究團(tuán)隊(duì)融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，再用計(jì)算機(jī)輔助篩選，成功開發(fā)出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)所需的通用可變形骨架。

如同鯤潛海底、鵬翱天空，基于可變形骨架設(shè)計(jì)出的多靶點(diǎn)藥物分子可以像鯤鵬一樣，以不同的形態(tài)或姿勢(shì)結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對(duì)受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而緩解精神疾病各癥狀。

此次研究以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本設(shè)計(jì)出了一個(gè)代表性多靶點(diǎn)分子，當(dāng)其結(jié)合血清素2A受體時(shí)，“彎折向下”，抑制此類型受體活性，從而抑制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，當(dāng)其結(jié)合血清素1A受體時(shí)，則“舒展向上”，并激活此類型受體，從而改善精神病患的認(rèn)知。

這一研究提出了一種全新的多靶點(diǎn)、多功效的藥物設(shè)計(jì)理念，深化了人們對(duì)于復(fù)雜精神疾病治療的藥理認(rèn)知，為未來開發(fā)更有效的多靶點(diǎn)藥物提供了重要的理論指導(dǎo)。

原載于解放日?qǐng)?bào)?2024年3月29日

作者：黃海華