細(xì)胞的命運掌握在哪個RNA分子手里?這位名為 SLERT的長非編碼RNA是怎么改變細(xì)胞的命運的?長非編碼RNA的異常又是怎么導(dǎo)致癌癥等疾病的發(fā)生?7月30日，位于上海的中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲與劉珈泉研究組發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Science)雜志上的研究成果揭開了謎團。

　　陳玲玲與劉珈泉研究組研究發(fā)現(xiàn)，長非編碼RNA SLERT以“RNA分子伴侶”機制改變核仁蛋白DDX21的構(gòu)象，進(jìn)而影響核仁重要區(qū)域功能，確保核糖體RNA順利產(chǎn)生。

　　眾所周知，細(xì)胞核仁的主要功能之一是生成并加工核糖體RNA，進(jìn)而組裝蛋白質(zhì)合成的機器——核糖體。核糖體RNA的“產(chǎn)生和加工過程”混亂會引起細(xì)胞核仁應(yīng)激，破壞其結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致核糖體出現(xiàn)蛋白質(zhì)翻譯的異常。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核仁與早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生都存在緊密的聯(lián)系。

　　非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白的功能性RNA分子，而長鏈非編碼RNA是長度大于200個核苷酸的非編碼RNA。研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA的表達(dá)或功能異常與人類疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中就包括癌癥等多種嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，具體表現(xiàn)為長鏈非編碼RNA在序列和空間結(jié)構(gòu)上的異常、表達(dá)水平的異常、與結(jié)合蛋白相互作用的異常等。

　　陳玲玲研究團隊前期工作系統(tǒng)闡明，細(xì)胞核仁由內(nèi)而外存在三層超微精細(xì)結(jié)構(gòu)，其中包含幾十個內(nèi)層和中間層組成的球型區(qū)域。該研究發(fā)現(xiàn)，核仁蛋白DDX21“抱團”以簇狀球殼結(jié)構(gòu)包裹在每一個中間層結(jié)構(gòu)的外面。DDX21分子存在可以相互影響的分子內(nèi)和分子間相互作用，較強的分子間相互作用導(dǎo)致蛋白高度聚集，壓縮核仁內(nèi)層和中間層區(qū)域的大小和分子的“流動性”。

　　之前發(fā)現(xiàn)的長非編碼RNA家族中的成員之一，名為SLERT，可以與DDX21結(jié)合，使DDX21分子構(gòu)象由開放轉(zhuǎn)為閉合，DDX21分子內(nèi)相互作用增加，分子間聚集作用降低，減弱DDX21對核仁內(nèi)層和中間層區(qū)域大小的抑制作用，使核仁中間層以內(nèi)的空間環(huán)境維持疏松狀態(tài)。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，DDX21在較低濃度就能形成數(shù)百個蛋白分子組成的簇狀聚集，并且卷曲纏繞核糖體DNA，使核糖體RNA正?！爱a(chǎn)生”受阻。SLERT促進(jìn)DDX21閉合構(gòu)象，增大DDX21的流動性，可以阻止DDX21對核糖體DNA的包裹，保證RNA聚合酶I與核糖體DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄生成核糖體RNA，維持核仁功能正常運轉(zhuǎn)，進(jìn)而順利組裝核糖體。

　　長非編碼RNA通常以低劑量形式參與細(xì)胞命運活動。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的SLERT卻可以調(diào)控高劑量的DDX21分子，這是如何實現(xiàn)的呢?體外實驗表明，SLERT對DDX21聚集體的解聚作用隨SLERT濃度升高和反應(yīng)時間延長而增強，并且SLERT傾向于結(jié)合開放構(gòu)象的DDX21，將其誘導(dǎo)為閉合狀態(tài)后再“解綁”，轉(zhuǎn)而結(jié)合新的具有開放構(gòu)象的DDX21，開啟下一個功能循環(huán)，從而使低劑量的SLERT作為“RNA分子伴侶”協(xié)助DDX21發(fā)生構(gòu)象改變，調(diào)控DDX21的多聚狀態(tài)。

　　該研究首次揭示RNA分子伴侶跨越數(shù)量級調(diào)控核仁蛋白質(zhì)相分離特性，維持細(xì)胞核仁正常的形態(tài)功能，對理解長非編碼RNA分子機制和無膜細(xì)胞小體功能具有重要意義。

　　原載于人民日報客戶端 2021年7月30日

　　作者：黃曉慧