如果把鏡頭向細(xì)胞核逐步拉近，一個(gè)或兩個(gè)直徑為0.5-5微米的小球會(huì)首先映入眼簾。這些沒有膜包裹的小球，就是細(xì)胞核內(nèi)最大的特殊結(jié)構(gòu)——核仁。它們身負(fù)生成加工核糖體RNA和組裝核糖體的重任。

　　再把鏡頭聚焦到核仁內(nèi)部，就能看到一條條新生的核糖體RNA長(zhǎng)鏈條，如同花瓣一樣由內(nèi)向外綻放。在伸展的過程中，長(zhǎng)鏈被不斷加工剪切縮短，并組裝到一個(gè)個(gè)核糖體里。最終，這些核糖體宛如飄散的花瓣一樣，被運(yùn)輸?shù)胶巳手?，去?zhí)行合成蛋白質(zhì)的任務(wù)。

　　作為合成核糖體的“超級(jí)工廠”，核仁究竟有哪些“車間”，不同“車間”是如何運(yùn)作的?中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組通過超高分辨成像，對(duì)200種蛋白質(zhì)在核仁內(nèi)的定位進(jìn)行了詳細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的功能“車間”——致密纖維成分外側(cè)區(qū)域(PDFC)及其運(yùn)作機(jī)制。相關(guān)論文3月9日在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志發(fā)表。

10年努力發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)

　　過去的研究認(rèn)為“超級(jí)工廠”核仁由三部分組成：纖維中心(FC)是核心，由致密纖維組分(DFC)包裹形成更大的球體，多個(gè)FC/DFC單元鑲嵌在同一顆粒組分(GC)里。

　　在“超級(jí)工廠”里，每個(gè)FC/DFC單元就是一個(gè)核糖體RNA的“加工車間”。每個(gè)“加工車間”通過流水線高效聯(lián)系，將新生的核糖體RNA運(yùn)入GC區(qū)域。GC是“超級(jí)工廠”的“組裝車間”，負(fù)責(zé)完成核糖體組裝。整個(gè)“超級(jí)工廠”不僅功能復(fù)雜重要，各道工序還井然有序，忙而不亂。

　　作為一名長(zhǎng)期深耕于RNA前沿領(lǐng)域的科學(xué)家，陳玲玲在研究一種長(zhǎng)非編碼RNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)RNA定位于核仁部位，這個(gè)研究2017年發(fā)表在Cell期刊上。然而，要想進(jìn)一步追蹤該RNA的功能機(jī)制，就需要對(duì)核仁進(jìn)行解剖研究，也讓陳玲玲第一次將眼光投向了核仁。就是這個(gè)無心插柳的科研選擇，帶來了意想不到的收獲，在后續(xù)的研究中，不僅逐步解析了核仁的精細(xì)結(jié)構(gòu)，還闡明了此長(zhǎng)非編碼RNA的重要功能，這些工作分別發(fā)表在Mol Cell和Science期刊上。陳玲玲說，這是基礎(chǔ)科研的一種樂趣，但也意味著需要付出更多的努力。

　　在這些基礎(chǔ)上，陳玲玲研究組最新成果對(duì)組成核仁的200多種蛋白質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)的定位和篩選研究。最終，他們有了一個(gè)顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的新發(fā)現(xiàn)：組成核仁的部分并不只有3個(gè)，還有一個(gè)新的區(qū)域——致密纖維成分外側(cè)區(qū)域(PDFC)。這是長(zhǎng)達(dá)10年的研究、是幾代研究生接力奮進(jìn)的成果。

　　在顯微鏡拍下的圖片中，被熒光標(biāo)記為紅色的新區(qū)域，形成了一個(gè)紅色的圈，與2019年公布的人類首張黑洞照片有著驚人的相似。這不過黑洞照片里的黑洞直徑約400億公里，而核仁照片中間的“黑洞”只有600納米。

“質(zhì)檢員”確保核糖體RNA準(zhǔn)確無誤

　　新區(qū)域PDFC在核仁這座“超級(jí)工廠”里起到了什么樣的作用?陳玲玲研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)這塊區(qū)域更像是工廠的“質(zhì)檢室”。來自“加工車間”的新生核糖體RNA必須經(jīng)過“質(zhì)檢室”的“蓋章認(rèn)證”，才能進(jìn)入“組裝車間”。其中，一個(gè)名叫URB1的蛋白質(zhì)，是最重要的“質(zhì)檢員”之一，是調(diào)控新生核糖體RNA 尾端折疊和加工的關(guān)鍵。

　　研究發(fā)現(xiàn)，URB1蛋白質(zhì)具有分子量大，流動(dòng)慢的特征。它仿佛一個(gè)體型龐大的“質(zhì)檢員”，“堅(jiān)守”在PDFC區(qū)域，結(jié)合來自FC/DFC的新生核糖體RNA尾端，與其他因子一起工作，去除末端。

　　這一過程對(duì)于核糖體RNA的成熟和核糖體的組裝至關(guān)重要：末端剪切完成的核糖體RNA就會(huì)被URB1“質(zhì)檢員”放行，進(jìn)入GC區(qū)域參與下一步核糖體組裝;一旦URB1“質(zhì)檢員”消失，核糖體RNA就會(huì)帶著未剪切的尾端涌入GC區(qū)域，造成混亂，使得細(xì)胞無法正常運(yùn)作，同時(shí)也會(huì)引來外切酶體復(fù)合物的“鎮(zhèn)壓”。

　　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到，缺失了URB1蛋白質(zhì)的斑馬魚會(huì)產(chǎn)生頭面部發(fā)育的畸形，無法成活。而URB1蛋白質(zhì)缺失的小鼠胚胎則無法著床，引發(fā)早期死亡。陳玲玲表示，在人體中，核仁過于活躍，會(huì)導(dǎo)致癌癥;核仁不夠活躍，則會(huì)引發(fā)罕見病，如鳥面綜合征、腦白質(zhì)病等罕見病。

　　“這是一個(gè)里程碑式的工作，將在多年內(nèi)幫助重新定義該領(lǐng)域?！?/strong>審稿人高度評(píng)價(jià)了陳玲玲研究組的這項(xiàng)工作。該研究成果多角度剖析了核仁內(nèi)部的精細(xì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新結(jié)構(gòu)，揭示了核仁多層結(jié)構(gòu)與核糖體RNA加工、核糖體組裝的相互協(xié)同作用，為研究核仁的高效運(yùn)轉(zhuǎn)與質(zhì)控機(jī)制提供了全新的見解，也為核仁組裝和在胚胎發(fā)育中的潛在影響提供了新的研究思路。

　　原載于上海科技 2023年3月9日

　　作者：耿挺