中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)研究員孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所研究員葉菱秀研究組合作，發(fā)現(xiàn)了抗體基因 DNA 的特殊力學(xué)性能，其柔性決定了抗體“親和力成熟”過程中的基因突變效率。4 月 24 日，研究論文在線發(fā)表于《細(xì)胞》。

　　抗體是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗外界病原體入侵的“分子士兵”。當(dāng)病原體入侵免疫系統(tǒng)時(shí)，淋巴細(xì)胞通過基因突變等方式，利用 DNA 編碼多種多樣的抗體分子，“以萬變應(yīng)萬變”，針對(duì)性地產(chǎn)生能結(jié)合入侵病原體的抗體分子。這個(gè)過程被稱為抗體“親和力成熟”。

　　“從分子水平上看，抗體分子呈字母‘Y’形，像兩臂舉著武器的人。”孟飛龍介紹說， “其頂端的氨基酸是識(shí)別病原體的‘武器’，而下方‘身體’部分的氨基酸則負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同抗體分子擁有大致相同的‘身體’，但頂部的‘武器’卻千差萬別?！?/p>

　　該研究基于經(jīng)典生化方法與高通量測序技術(shù)，建立了體外檢測抗體基因超突變的一系列新方法，從而揭示了抗體基因互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)通過高度柔性特征引發(fā)超高突變的分子機(jī)理。

　　“在柔軟的地方，‘魔鬼教練’(工具酶)更容易訓(xùn)練該處的基因，從而產(chǎn)生更多突變。”論文第一作者、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生王燕燕說，“這是‘魔鬼教練’和‘士兵材料’(底物 DNA)在漫長進(jìn)化過程中‘雙向奔赴’的結(jié)果?！?/p>

　　科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，相關(guān)機(jī)制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至鴨嘴獸中普遍存在。

　　“在人體細(xì)胞內(nèi)部總長兩米的 DNA 鏈條上，有的地方筆直如橋梁，有的地方蜿蜒如鄉(xiāng)間小路?！泵巷w龍解釋說，“‘魔鬼教練’在橋梁上飛馳而過，在鄉(xiāng)間小路時(shí)則減速慢行。反映在抗體基因水平上，胞苷脫氨酶 AID 更傾向在柔軟的 DNA 區(qū)域引入更高的基因突變?！?/p>

　　研究發(fā)現(xiàn)在“抗體士兵”制造過程中，DNA的柔性發(fā)揮了重要作用。該工作為下一代抗體基因人源化動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)提供了底層理論。

　　原載于《中國科學(xué)報(bào)》 2023年4月26日 今日4版

　　作者：張雙虎 黃辛