天下惟至柔者至剛，古人的智慧居然在人體的DNA中也被發(fā)現(xiàn)印證。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組合作發(fā)現(xiàn)，抗體基因DNA的力學(xué)性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過(guò)程中的基因突變效率。

　　科學(xué)家從產(chǎn)生想法到做出成果需要多久？孟飛龍和葉菱秀用行動(dòng)給出答案：8年。北京時(shí)間24日深夜，相關(guān)成果在線發(fā)表于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）上。

　　眾所周知，人類的日常生存環(huán)境中存在著無(wú)窮無(wú)盡的病原體，而抗體是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗外界病原體入侵的“守護(hù)者”。抗體分子由B淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白構(gòu)成。當(dāng)病原體入侵我們的免疫系統(tǒng)時(shí)，淋巴細(xì)胞通過(guò)基因突變等方法，利用甚至不足一百納米的DNA編碼多種多樣的抗體分子，產(chǎn)生能夠針對(duì)性結(jié)合入侵病原體的抗體分子，這個(gè)過(guò)程被稱為抗體親和力成熟。

　　“‘聰明的’免疫系統(tǒng)也進(jìn)化出了‘瓷器店里打老鼠’的本事。”孟飛龍打比方說(shuō)。不難理解，“沒(méi)打壞瓷器”自然是皆大歡喜的結(jié)局，若“打壞瓷器還沒(méi)打著老鼠”便是導(dǎo)致疾病的悲劇了。

　　據(jù)介紹，抗體分子在分子水平上長(zhǎng)得像一個(gè)兩臂舉著武器的字母“Y”。最頂端的氨基酸是識(shí)別病原體的“武器”，而下方“身體”部分的氨基酸則負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但它們頂端的“武器”卻千差萬(wàn)別。

　　早在1981年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、美國(guó)免疫學(xué)家大衛(wèi)·巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過(guò)程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識(shí)別病原體的“武器”區(qū)域?！巴ㄟ^(guò)免疫球蛋白三維結(jié)構(gòu)，我們看到，在抗體可變區(qū)基因編碼區(qū)，‘武器’區(qū)域自發(fā)積累了更多突變。”孟飛龍解釋，“這樣帶來(lái)了抗體的多樣化；相反，若是‘身體’部分發(fā)生突變，則蛋白結(jié)構(gòu)維持便不穩(wěn)定了?！薄靡粋€(gè)“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳”的故事！

　　然而，在一百納米的范圍內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂衅眯?，一直是分子免疫學(xué)家苦苦追尋的問(wèn)題。

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞是制造“守護(hù)者”的工廠。它可以解讀抗體基因遺傳信息，并將其加工為一個(gè)個(gè)合格的“守護(hù)者”。“胞苷脫氨酶AID”是B細(xì)胞工廠流水線上的魔鬼教官——可以在抗體基因上制造基因突變，從而打造不同的“守護(hù)者”。

　　研究團(tuán)隊(duì)用看家本領(lǐng)：生物化學(xué)的方式，基于高通量測(cè)序的脫氨酶活檢測(cè)，排除了很多其他復(fù)雜的細(xì)胞因素，重現(xiàn)了體內(nèi)偏好突變的現(xiàn)象?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，原來(lái)抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對(duì)僵硬。在柔軟的地方，魔鬼教官更容易訓(xùn)練此處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變，并認(rèn)為這是魔鬼教官和守護(hù)者在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中雙向奔赴的結(jié)果。

　　“我們檢測(cè)了27個(gè)物種，1084個(gè)抗體V基因，相關(guān)機(jī)制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在?！泵巷w龍介紹。

　　在人體細(xì)胞內(nèi)部總長(zhǎng)2米的DNA鏈條上，有的地方彎曲，有的地方筆直。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在“守護(hù)者”的制造過(guò)程中，DNA力學(xué)性能中的柔性有著重要生理意義。

　　“也就是說(shuō)，DNA柔性元件能夠改變抗體基因的突變頻率，這為設(shè)計(jì)下一代抗體人源化小鼠模型提供了底層理論?！泵巷w龍指出。不難理解，DNA柔性等力學(xué)性質(zhì)可能在其它生命活動(dòng)如腫瘤發(fā)生發(fā)展中，同樣發(fā)揮重要作用，這也是上海科學(xué)家們需要繼續(xù)瞄準(zhǔn)解決的方向。

　　原載于新民晚報(bào) 2023年4月24日

　　作者：郜陽(yáng)