4月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組的合作研究論文。兩個(gè)研究組合作發(fā)現(xiàn)了抗體基因DNA的力學(xué)性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過(guò)程中的基因突變效率。這一發(fā)現(xiàn)將有助于抗體藥物的研發(fā)。

　　抗體是人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗外界病原體入侵的主要分子“士兵”。這些人類(lèi)的抗體分子由B淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白構(gòu)成。當(dāng)病原體入侵我們的免疫系統(tǒng)時(shí)，淋巴細(xì)胞通過(guò)基因突變等方法，利用甚至不足一百納米的DNA編碼多種多樣的抗體分子，“以萬(wàn)變應(yīng)萬(wàn)變”，產(chǎn)生能夠針對(duì)性結(jié)合入侵病原體的抗體分子，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為抗體親和力成熟。

　　抗體分子在分子水平上長(zhǎng)得像一個(gè)兩臂舉著武器的字母“Y”，最頂端的氨基酸是識(shí)別病原體的“武器”，而下方“身體”部分的氨基酸則負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但它們頂部的“武器”千差萬(wàn)別。

　　1981年，美國(guó)免疫學(xué)家大衛(wèi)？巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過(guò)程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識(shí)別病原體的“武器”區(qū)域。在一百納米的范圍內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂衅眯裕恢笔欠肿用庖邔W(xué)家苦苦追尋的問(wèn)題。

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞是制造抗體士兵的工廠(chǎng)。它可以解讀抗體基因遺傳信息，并將其加工為一個(gè)個(gè)合格的士兵?！鞍彰摪泵窤ID”是B細(xì)胞工廠(chǎng)流水線(xiàn)上的“魔鬼教練”，可以在抗體基因上制造基因突變，從而打造不同的抗體士兵。在抗體士兵的“武器”區(qū)域產(chǎn)生突變，可以產(chǎn)生擁有不同武器的士兵。但是，如果在抗體士兵的“身體”部位產(chǎn)生突變，則可能產(chǎn)生不合格的士兵。

　　為什么在抗體基因上“武器”區(qū)域更容易發(fā)生突變，而“身體”區(qū)域的突變相對(duì)較少？上海科學(xué)家的工作發(fā)現(xiàn)，原來(lái)抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對(duì)僵硬。在柔軟的地方，“魔鬼教練”更容易訓(xùn)練該處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變。

　　這是“魔鬼教練”和士兵材料在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中雙向奔赴的結(jié)果。相關(guān)機(jī)制在人類(lèi)、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在。

　　在人體細(xì)胞內(nèi)部總長(zhǎng)2米的DNA鏈條上，有的地方彎曲，有的地方筆直。該工作發(fā)現(xiàn)在抗體士兵制造過(guò)程中，DNA的柔性發(fā)揮了重要作用，也提示DNA柔性等力學(xué)性質(zhì)可能在其它生命活動(dòng)如腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　　原載于人民日?qǐng)?bào)客戶(hù)端 2023年4月25日

　　作者：黃曉慧 林濱霞