通過駕馭人體T細胞來對抗腫瘤細胞的CAR -T細胞療法方興未艾，目前全球已有三種CAR-T產(chǎn)品獲批臨床。但是該療法目前仍然存在引發(fā)細胞因子風暴和持續(xù)性不強等技術(shù)瓶頸。

　　近日，中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊、北京大學醫(yī)學部黃超蘭團隊和美國加州大學圣地亞哥分?；荻鞣驁F隊合作的一項針對T細胞受體（TCR）研究中，發(fā)現(xiàn)了T細胞對抗腫瘤的新“剎車”和“油門”機制，在降低細胞因子分泌的同時，為T細胞對抗腫瘤細胞提供持久續(xù)航能力，促進細胞生長和存活，整體提高其持續(xù)性。該研究從T細胞信號轉(zhuǎn)導的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T細胞治療的新方法，研究成果已于北京時間7月29日在線發(fā)表在國際學術(shù)期刊《細胞》上。

　　T細胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士。T細胞依靠T細胞受體（TCR）識別腫瘤抗原。但不是所有的TCR都針對腫瘤抗原?！叭说捏w內(nèi)有10n個TCR，五花八門，能夠識別腫瘤、病毒等不同種類的抗原，但是針對特定腫瘤的TCR在數(shù)量上缺乏優(yōu)勢，”許琛琦介紹說，因此人們利用基因工程技術(shù)為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（簡稱CAR），改造后的T細胞可以精準“擊殺”體內(nèi)腫瘤細胞。

　　但CAR-T細胞治療也有明顯缺點。CAR-T細胞過度“活躍”易引起細胞因子風暴，引發(fā)危險；CAR-T細胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，不能對腫瘤細胞進行長期監(jiān)控，會導致腫瘤復發(fā)。研究中，研究人員綜合運用免疫學、質(zhì)譜學、生物化學、生物物理學等技術(shù)手段研究TCR中關(guān)鍵信號分子CD3e的信號轉(zhuǎn)導機制，發(fā)現(xiàn)CD3e可以通過其ITAM信號基序招募抑制性信號分子Csk，并通過其BRS信號基序招募活化性信號分子PI3K。Csk可以抑制細胞因子分泌，PI3K則提高T細胞增殖能力。經(jīng)過體外測試，T細胞數(shù)量可以提高數(shù)倍，抗腫瘤持續(xù)性得到增強。

　　研究人員在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，發(fā)現(xiàn)可以降低細胞因子分泌，并且促進細胞生長和存活，整體提高其持續(xù)性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升。目前，該研究還處于小鼠實驗階段，鑒于其在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)的良好應用前景，科學家們將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗成果應用于臨床。

　　許琛琦團隊一直致力于T細胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了TCR、PD-1等關(guān)鍵受體的信號調(diào)控機制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。

　　原載于中國科技網(wǎng) 2020年7月30日

　　作者：侯樹文、王春