T細(xì)胞是人體內(nèi)抗腫瘤的天然戰(zhàn)士，能依靠它的受體（TCR）識(shí)別腫瘤抗原。如何為T細(xì)胞蓄力賦能、讓其精準(zhǔn)持續(xù)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞？我國科學(xué)家給出了新答案。

　　中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細(xì)胞所，以下簡稱分子細(xì)胞卓越中心）許琛琦團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)和美國加州大學(xué)圣地亞哥分校惠恩夫團(tuán)隊(duì)合作，從T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，發(fā)展了CAR-T細(xì)胞治療的新方法。相關(guān)研究成果于北京時(shí)間7月29日深夜在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。

　　TCR能識(shí)別腫瘤抗原，但并非所有的TCR都能承擔(dān)這個(gè)任務(wù)。因此科學(xué)家利用基因工程技術(shù)為T細(xì)胞加裝“利器”——特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（CAR），改造后的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。“ 但在CAR-T細(xì)胞治療上，CAR-T細(xì)胞也有不少缺點(diǎn)。”

　　許琛琦說：“CAR-T細(xì)胞過度“活躍”易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)免疫系統(tǒng)不可控造成的風(fēng)險(xiǎn)；CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，因此，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長期監(jiān)控，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)?！?/p>

　　在此項(xiàng)最新研究中，研究人員綜合運(yùn)用免疫學(xué)、質(zhì)譜學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等技術(shù)手段研究TCR中關(guān)鍵信號(hào)分子CD3e的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。黃超蘭團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)基于質(zhì)譜的絕對(duì)定量蛋白質(zhì)組新方法（TIMLAQ-MS），揭示了T細(xì)胞受體-共受體（TCR-CD3）復(fù)合物酪氨酸在抗原刺激下的動(dòng)態(tài)磷酸化修飾全貌，解析了不同CD3鏈ITAM結(jié)構(gòu)域磷酸化特征的奧秘，從中發(fā)現(xiàn)了其中一條亞基CD3e的單磷酸化現(xiàn)象。許琛琦團(tuán)隊(duì)和惠恩夫團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)單磷酸化的CD3e ITAM可招募抑制性信號(hào)分子Csk，同時(shí)可通過其BRS信號(hào)基序招募活化性信號(hào)分子PI3K?！癈D3e招募到的兩個(gè)信號(hào)分子功能相反，Csk好比‘剎車’，PI3K就像‘油門’，讓臨床治療變得可控”許琛琦解釋說。

　　在臨床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，可以降低細(xì)胞因子分泌，并且促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，整體提高其持續(xù)性。

　　許琛琦表示，在小鼠模型中，相比于“原版”，“升級(jí)”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升?！澳壳埃覀兊难芯窟€處于小鼠實(shí)驗(yàn)階段，鑒于其在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)的良好應(yīng)用前景，爭取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床，是我們研究的目標(biāo)。”

　　把論文寫在祖國大地上，民生賴之以興?！拔覀兊目茖W(xué)技術(shù)要轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，雖然最終目標(biāo)是應(yīng)用，但是離不開基礎(chǔ)研究這一源頭活水。”在中科院院士、分子細(xì)胞卓越中心學(xué)術(shù)委員會(huì)主任李林看來，“不管評(píng)價(jià)體系如何改變，基礎(chǔ)研究源頭創(chuàng)新的重要性不會(huì)改變，而這一研究成果就是很好的案例?！?/p>

　　“希望我們科學(xué)家的這項(xiàng)科研成果能有一天反哺社會(huì)，為納稅人、為廣大患者帶來福音?！狈肿蛹?xì)胞科學(xué)卓越中心主任劉小龍說。

　　相關(guān)論文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30883-7 

　　原載于科學(xué)網(wǎng) 2020年7月31日

　　作者：何靜