在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景

　　裝載著CD3ε的CAR-T細(xì)胞就像一輛配置了新型發(fā)動(dòng)機(jī)的升級(jí)版鏟車，相比原版鏟車“續(xù)航更久”“排放更低”，具有更強(qiáng)的清除腫瘤活性。

　　解放日?qǐng)?bào)上觀新聞?dòng)浾攉@悉，北京時(shí)間7月29日晚，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)和美國加州大學(xué)圣地亞哥分?；荻鞣驁F(tuán)隊(duì)的合作研究成果。該研究發(fā)展了CAR-T細(xì)胞治療的新方法，在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。

　　CAR-T技術(shù)具有革命性，也有明顯缺點(diǎn)

　　T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)里的“獵人”， 它依靠T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞。但TCR的數(shù)量高達(dá)10n之多，并非所有的TCR都能識(shí)別腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術(shù)為T細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體，改造后的T細(xì)胞可以精準(zhǔn)“擊殺”體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，簡稱CAR-T細(xì)胞。2011年，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員首次成功利用CAR-T細(xì)胞療法治愈兩名復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞白血病患者。CAR-T技術(shù)因此被國際社會(huì)公認(rèn)為腫瘤治療領(lǐng)域的革命性技術(shù)。

　　不過，CAR-T細(xì)胞治療也有明顯缺點(diǎn)。首先，CAR-T細(xì)胞過度“活躍”容易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)危險(xiǎn)。所謂細(xì)胞因子風(fēng)暴，是指由于免疫系統(tǒng)被過度激活，引起多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生，從而引發(fā)發(fā)燒，低血壓等多種臨床癥狀。其次，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，例如CD19.28ZCAR-T細(xì)胞一般在病人體內(nèi)不會(huì)超過一個(gè)月，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長期監(jiān)控，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

　　爭取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床

　　許琛琦團(tuán)隊(duì)一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞受體（TCR）的信號(hào)調(diào)控機(jī)制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。在此次最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了TCR的磷酸化現(xiàn)象?！癟CR經(jīng)歷了從魚到人的進(jìn)化，是CAR-T技術(shù)的源頭。我很好奇，在不同抗原刺激下，這種磷酸化現(xiàn)象會(huì)有不同嗎？有什么不同？又會(huì)怎樣影響TCR信號(hào)調(diào)控？”許琛琦介紹，這一想法最終通過黃超蘭團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新型質(zhì)譜方法得到了回答。

　　質(zhì)譜是測量物質(zhì)的質(zhì)量和電荷比的儀器。如何斷定文物古玩的“年齡”，如何得知導(dǎo)致受害者死亡的是什么毒藥，如何到火星尋找和生命相關(guān)的元素，這些都涉及到質(zhì)譜。

　　“這是一個(gè)非常有趣的生物學(xué)問題，但也極具挑戰(zhàn)?！秉S超蘭說。TCR中有20個(gè)磷酸化位點(diǎn)，分為12種不同類型，等于有212種可能，要實(shí)現(xiàn)對(duì)全部磷酸化位點(diǎn)的同時(shí)定量分析，絕非易事?！拔覀儤?gòu)建了一個(gè)基于質(zhì)譜的絕對(duì)定量法，發(fā)現(xiàn)了TCR中關(guān)鍵信號(hào)分子CD3ε的單磷酸化狀態(tài)，提示它具有特殊的功能。”

　　受到這一新發(fā)現(xiàn)的激勵(lì)，許琛琦團(tuán)隊(duì)和惠恩夫團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CD3ε中既有激活基元又有抑制基元，相當(dāng)于自帶“油門”和“剎車”。28Z CAR是目前臨床上針對(duì)血液瘤的一種CAR-T細(xì)胞，把CD3ε加進(jìn)去，好比在一輛鏟車中配置了新型發(fā)動(dòng)機(jī)，不僅續(xù)航更久（細(xì)胞生長持續(xù)性更好），而且排放更低（細(xì)胞因子分泌更少），從而促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，減少細(xì)胞因子風(fēng)暴，具有更強(qiáng)的清除腫瘤活性。

　　目前，該研究還處于小鼠實(shí)驗(yàn)階段，由于其在血液瘤和實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出了良好應(yīng)用前景，科研團(tuán)隊(duì)表示將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗(yàn)成果應(yīng)用于臨床。

　　原載于上海觀察 2020年7月30日

　　作者：黃海華