近日，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組的一項最新發(fā)現(xiàn)受到免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域醫(yī)學(xué)界人士的關(guān)注。這項研究讓幾十年來無良藥可治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，顯露出了被攻克的曙光。

　　記者從中科院生化所了解到，該研究首次發(fā)現(xiàn)擁有獨特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性。細胞受病毒感染時，環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”，PKR得到釋放并參與到抗病毒免疫，由此揭示了病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關(guān)。該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路，相關(guān)論文于4月25日發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。

　　環(huán)形RNA：參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控的神秘家族

　　環(huán)形RNA最新功能——參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控，是這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的核心突破點。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細胞中數(shù)以萬計的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

　　陳玲玲研究組是我國環(huán)形RNA前沿研究領(lǐng)域的翹楚。經(jīng)過長期研究，陳玲玲研究組逐漸深入探尋到這一神秘家族的特性。陳玲玲將環(huán)形RNA調(diào)控天然免疫反應(yīng)的過程總結(jié)為“生的曲折”、“死得其所”、“奉獻的一生”?！碍h(huán)形RNA緩慢生成、快速降解、特殊二級結(jié)構(gòu)使其成為一類調(diào)控細胞天然免疫穩(wěn)態(tài)的新RNA家族?！?陳玲玲表示。其實早在2017年，該課題組就發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA與人體天然免疫系統(tǒng)有關(guān)，其“生”在細胞參與天然免疫應(yīng)答時受限。

　　揭示免疫系統(tǒng)調(diào)控的“黑匣子”

　　人體龐大的免疫系統(tǒng)的調(diào)控過程一直是一個黑匣子。只有發(fā)現(xiàn)了人體免疫系統(tǒng)調(diào)控的過程，才能在此基礎(chǔ)上研究治療疾病的方法?！瓣惲崃嵫芯拷M的合作研究成果是發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)調(diào)控非常重要的一環(huán)，”中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/生化與細胞所所長劉小龍對該研究成果點評時揭示其意義。

　　陳玲玲研究組的前期研究已經(jīng)證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。他們在近期研究環(huán)形RNA的二級結(jié)構(gòu)過程中又發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡單。擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部能形成16-26個堿基對莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。

　　而細胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身。這一類酶在細胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細胞的抗病毒免疫過程。

　　遏制紅斑狼瘡免疫因子過度活躍

　　“環(huán)形RNA就像套在天然免疫系統(tǒng)這匹‘野馬’上的‘韁繩’，” 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海風(fēng)濕病學(xué)研究所所長沈南教授打了一個比方：抗感染免疫系統(tǒng)在人體內(nèi)就相當(dāng)于一匹馬，需要一根韁繩套在上面，使其在正確的軌道和方向上奔馳。“如果控制得好，就能幫助機體抵抗病原體的入侵，如果變成一匹脫了韁繩的馬，在體內(nèi)橫沖直撞，就會對機體造成損傷?！彼f。

　　利用這項最新發(fā)現(xiàn)，他與陳玲玲研究組合作采集到紅斑狼瘡病人身上的血液樣本并進行了部分實驗，得出了令人欣喜的結(jié)果。他們采集到紅斑狼瘡病人身上的血液樣本，使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細胞內(nèi)數(shù)量增多，隨后發(fā)現(xiàn)，病人細胞內(nèi)過度激活“運轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路被顯著“控制”?！斑@一發(fā)現(xiàn)可能為將來阻斷紅斑狼瘡的核心發(fā)病通路提供非常重要的治療靶點。” 沈南說。

　　這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族可以通過形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”、“快速降解|”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性使得它們在調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。

　　原載于《科技日報》 2019年4月26日

　　作者：侯樹文 王春