新民晚報訊（見習(xí)記者 郜陽）中學(xué)時，你是否曾因為DNA、RNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成的中心法則而暈頭轉(zhuǎn)向。你或許不知道的是，線性RNA還有一個“親兄弟”，曾經(jīng)被視作人類基因組內(nèi)的“暗物質(zhì)”，它叫環(huán)形RNA。自從被破譯成環(huán)機(jī)制以來，它就是生物科學(xué)家眼中的寵兒。隨著對環(huán)形RNA的了解逐步加深，它的神秘光環(huán)也一圈圈退去。這不，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組首次發(fā)現(xiàn)，這些擁有獨特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細(xì)胞受病毒感染時，環(huán)形RNA“自我犧牲”，從而釋放PKR參與抗病毒免疫；而環(huán)形RNA含量過低，又與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡有著密切關(guān)系。該成果為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫性疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。

　　RNA分子家族的“新人”

　　2014年9月，中科院生化與細(xì)胞所陳玲玲研究組合作發(fā)現(xiàn)了一種新的基因組“暗物質(zhì)”——來源于基因外顯子區(qū)域的環(huán)形RNA新分子，破譯了其成環(huán)機(jī)制，并揭示這類“暗物質(zhì)”在基因表達(dá)調(diào)控中有重要功能作用。

　　不過與它的老大哥——被科學(xué)家反復(fù)深刻剖析論證與人類生命活動密切相關(guān)的線形RNA相比，環(huán)形RNA身上有著許多未解之謎?？茖W(xué)家們對其細(xì)胞定位、成環(huán)機(jī)制和功能研究的熱度持續(xù)“升溫”，儼然成為非編碼RNA領(lǐng)域的“網(wǎng)紅”。

　　也難怪，環(huán)形RNA在哺乳動物基因組中廣泛存在，但其與對應(yīng)線性RNA含有幾乎完全一樣的序列，但特殊的環(huán)形結(jié)構(gòu)限制了目前已有技術(shù)手段對其開展功能研究。

　　自2011年回國建立實驗室以來，陳玲玲就開始了與非編碼RNA的科研長跑，取得了一系列突破性研究成果。每當(dāng)談起自己熟悉的工作，陳玲玲的臉上總露出富有感染力的笑容，顯然對于外人看來枯燥的基礎(chǔ)研究，她樂在其中。

　　環(huán)形RNA奉獻(xiàn)的一生

　　在前期研究中，陳玲玲研究組證明環(huán)形RNA的“生長”緩慢?！拔覀兏虢馕霏h(huán)形RNA及其對應(yīng)線形RNA‘一生’的異同，包括它的‘生’（生成調(diào)控）、‘死’（穩(wěn)定性與降解）還有‘長相’（二級結(jié)構(gòu)折疊）?！标惲崃岣嬖V記者。

　　研究組發(fā)現(xiàn)，在病毒感染的細(xì)胞中，只有環(huán)形RNA快速、大規(guī)模下降。這種現(xiàn)象是否有生物學(xué)意義，科研人員提出了假設(shè)：環(huán)形RNA可能具有特殊結(jié)構(gòu)，結(jié)合并抑制某種天然免疫因子的激活來維持機(jī)體細(xì)胞正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；當(dāng)天然免疫應(yīng)答發(fā)生時，細(xì)胞內(nèi)的環(huán)形RNA被大量清除，使一些天然免疫因子參與免疫應(yīng)答。

　　果然不出所料，在近期研究環(huán)形RNA的二級結(jié)構(gòu)過程中，這一想法得到了印證，而與環(huán)形RNA“情投意合”的，是在天然免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的PKR?！爱?dāng)病毒感染細(xì)胞時，過多的環(huán)形RNA會導(dǎo)致PKR活化被抑制，病毒的擴(kuò)增就不受限制，細(xì)胞也會死亡?！标惲崃峤榻B，“因此，細(xì)胞中存在一類酶，通過切割降解環(huán)形RNA，可以讓PKR恢復(fù)‘自由身’?！币?，環(huán)形RNA的生長可遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上被大規(guī)模降解的速度，如此一來，PKR就能參與到細(xì)胞的抗病毒免疫過程了。陳玲玲也把環(huán)形RNA的一生歸納為“生得曲折，死得其所，奉獻(xiàn)的一生”。

　　過少環(huán)形RNA引發(fā)新問題

　　就像硬幣總有兩面，環(huán)形RNA過多會導(dǎo)致PKR活性不足，那要是環(huán)形RNA不足呢？陳玲玲找到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科主任沈南教授尋求合作。研究組在沈南提供的樣本中意外發(fā)現(xiàn)，來源于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的細(xì)胞中，PKR異常“活躍”，環(huán)形RNA則“郁郁寡歡”。

　　目前，人類面對的健康“殺手”主要有三：腫瘤、心血管疾病和自體免疫疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡正是自身免疫病的原型。據(jù)介紹，我國狼瘡的患病率達(dá)千分之一，發(fā)病人群高達(dá)數(shù)百萬，但目前缺乏有效的生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床治療，也沒有特異性免疫干預(yù)治療手段。對于紅斑狼瘡的最“深”認(rèn)識，此前也只停留在了解到先天免疫系統(tǒng)過度活化是狼瘡免疫調(diào)節(jié)紊亂的核心環(huán)節(jié)。

　　在這次研究中，研究人員通過檢測紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路就好像脫韁野馬般肆意奔騰，而環(huán)形RNA在病人體內(nèi)數(shù)量很低?！碍h(huán)形RNA就像韁繩一樣，給PKR‘套上’后，它們就‘老實’多了?！鄙蚰险f，“我們通過技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細(xì)胞中數(shù)量增多，可以觀察到過度激活‘運轉(zhuǎn)’的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路被顯著‘控制’。”

　　未來還長路漫漫

　　中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤對該成果也贊不絕口。他表示，這一成果闡明了環(huán)狀RNA的降解機(jī)制，并把環(huán)狀RNA與天然免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制聯(lián)系在一起開展研究，為免疫炎癥的自身調(diào)控方式提出了新的觀點，也為炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制及未來的干預(yù)治療提出了新的思路和潛在靶點。

　　“這對我們來說是激動人心的一天?！鄙蚰虾苁桥d奮，“目前，我們評估紅斑狼瘡病人病情嚴(yán)重程度的方法還不能滿足臨床需要，今后如果能定量環(huán)形RNA在病人體內(nèi)的活躍水平，就能幫助臨床醫(yī)生分析病情，以及判斷藥物的作用?！痹谏蚰峡磥?，這一研究成果為紅斑狼瘡治療找到了潛在靶標(biāo)、部分解釋了發(fā)病機(jī)理，也提供了治療的可能新思路。

　　據(jù)介紹，研究組已經(jīng)開始在小鼠模型上開展驗證實驗?！拔覀円睬宄J(rèn)識到，這是萬里長征的第一步，離利用環(huán)形RNA作為治療手段，還有很漫長的路要走。”陳玲玲表示，“但這一成果也為我們提供了新的視野，我們希望看到自己的基礎(chǔ)研究能在未來服務(wù)于人民。”

　　該研究成果于今日23時30分在線發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）上。

　　原載于新民網(wǎng) 2019年4月25日

　　作者：郜陽