PD-1的發(fā)現(xiàn)者獲今年諾獎，但其為何在腫瘤微環(huán)境如此“活躍”一直未得到很好解釋

　　本報訊（記者黃海華）北京時間昨天凌晨， 國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室許琛琦研究團(tuán)隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1 的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。

　　T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分， 是機(jī)體健康的重要“守護(hù)者”，可及時識別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生。不過道高一尺魔高一丈， 部分腫瘤細(xì)胞也會通過激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車”，從而躲避T細(xì)胞的殺傷，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展。在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能， 達(dá)到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已取得巨大成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發(fā)現(xiàn)者日本科學(xué)家本庶佑由此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”這一重要科學(xué)問題還沒有得到很好的解釋。

　　許琛琦團(tuán)隊一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究， 前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體TCR和CD28的活化機(jī)制以及膽固醇代謝對T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用。在該項研究中，他們從一個新的角度去研究PD-1的調(diào)控機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)PD-1在正常的T 細(xì)胞中存在一個快速降解過程，并且鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會被送到細(xì)胞的回收場———蛋白酶體進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T 細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1分子，漸漸地被腫瘤微環(huán)境影響，功能耗竭，失去了戰(zhàn)斗力，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

　　許琛琦團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白介素2 可以恢復(fù)FBXO38 的“活躍”度，讓PD-1 回歸“正常指標(biāo)”， 從而提高T 細(xì)胞的抗腫瘤功能。白介素2 已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物， 對PD-1 的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是，白介素2 由于副作用大沒能在臨床上廣泛應(yīng)用。今后可以優(yōu)化白介素2 的劑型和用量，并且探索它與其他藥物聯(lián)合治療的前景。

　　該項研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1 的新調(diào)控機(jī)制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計新的腫瘤免疫治療方法。中科院生化與細(xì)胞所李林院士認(rèn)為，該項研究提供了一種基于PD-1 調(diào)控的腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)。

　　記者手記|沉下心來，靜待花開

　　這是記者第二次采訪許琛琦，上一次是因為他的團(tuán)隊提出基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療新方法，研究成果同樣在《自然》在線發(fā)表。他給人的感覺，還是像兩年前一樣，沉靜內(nèi)斂。2009 年，在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成博士后工作后，許琛琦選擇了回國。當(dāng)時，有許多科研機(jī)構(gòu)很有誠意地想要聘請他，待遇也不錯。在回國的飛機(jī)上，他偶遇了當(dāng)時的中科院生化與細(xì)胞所所長李林和副所長景乃禾，他們邀請許琛琦到所里做學(xué)術(shù)報告。在學(xué)術(shù)交流的過程中，許琛琦非常欣賞所里對于基礎(chǔ)研究的重視，也很喜歡這里濃郁的科學(xué)氛圍，盡管這里能提供的待遇和科研啟動經(jīng)費(fèi)并不算高，他還是選擇留下。

　　9 年來， 許琛琦帶領(lǐng)團(tuán)隊一直埋頭于T 細(xì)胞的功能調(diào)控研究， 也持續(xù)不斷地產(chǎn)出成果，其中一項入選2016 年度“中國科學(xué)十大進(jìn)展”?！岸颊f10 年磨一劍，許琛琦現(xiàn)在可以算得上是這個領(lǐng)域國際最前沿的科學(xué)家之一。” 中科院生化與細(xì)胞所所長劉小龍說?！白隹茖W(xué)，大家有時會跟著潮流去做。比如阻斷PD-1 通路的抗體藥物， 轉(zhuǎn)化價值大，很多人都在做。但我們發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)調(diào)控反而研究得少，這正是我們從事基礎(chǔ)研究的人更應(yīng)該關(guān)注的基本問題。”許琛琦說。最近3 年，許琛琦逐漸從自己熟悉的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域轉(zhuǎn)向代謝研究，這個過程比較辛苦。但他告訴記者，代謝領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究范圍更為寬廣，因此他愿意為之做出嘗試?！坝腥藛栁抑袊裁磿r候可以獲得科學(xué)大獎，我覺得還是要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，除了有持續(xù)的創(chuàng)新環(huán)境，還要有更多像許琛琦這樣愿意全情投入到基礎(chǔ)研究的科研人員，才是最重要的?！眲⑿↓堈f。確實，如果要問科學(xué)的“回報”，首先要有基礎(chǔ)研究的“投入”。沒有坐冷板凳的決心， 耐不住科研的寂寞和失敗的打擊， 基礎(chǔ)研究也是做不出什么名堂的。沉下心來，總會有花開的時候

　　原載于《解放日報》 2018年11月30日 第6版

　　作者：黃海華