本報(bào)訊（記者 郜陽）或許你還記得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎兩位得主的獲獎關(guān)鍵詞：免疫“剎車分子”。今天，中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許琛琦研究團(tuán)隊(duì)在免疫系統(tǒng)“剎車分子”PD-1的調(diào)控新機(jī)制方面取得了新發(fā)現(xiàn)：首次揭示了其降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。

　　T淋巴細(xì)胞，素來是人體免疫“大軍”中的“警察”，可以及時識別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。不過有時，免疫細(xì)胞中的“狡猾的臥底”PD-1分子與癌細(xì)胞上的配體相結(jié)合，就會像剎車一樣牢牢抑制免疫系統(tǒng)的殺傷力，讓免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞束手無策。

　　若能松開免疫細(xì)胞上的“剎車分子”，使其與相對應(yīng)的抗體相結(jié)合，免疫細(xì)胞就能迅速“元?dú)鉂M滿”，沖鋒殺敵，消滅癌細(xì)胞。臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以治療腫瘤，就是利用了這一原理。這類藥物目前已經(jīng)取得巨大的成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等十余種腫瘤。PD-1的發(fā)現(xiàn)者日本免疫學(xué)家本庶佑由此獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

　　然而，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”呢？許琛琦團(tuán)隊(duì)一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體TCR和CD28的活化機(jī)制以及膽固醇代謝對T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用。在該項(xiàng)研究中，他們從一個新的角度去研究PD-1的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PD-1在正常T細(xì)胞中存在一個快速降解過程，并鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38，一個來自泛素酶復(fù)合體家族的成員。

　　這個蛋白質(zhì)分子可以給PD-1“貼”上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會被送到細(xì)胞的“回收站”——蛋白酶體進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”后，T細(xì)胞慢慢耗盡了能量，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解。面對那些原本應(yīng)該被降解的PD-1，T細(xì)胞卻“突圍無望”，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

　　許琛琦團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是，白介素2由于引發(fā)炎癥等副作用大沒能在臨床上廣泛應(yīng)用。若能優(yōu)化白介素2的劑型和用量，它與其他藥物聯(lián)合治療的前景將大大提高。

　　許琛琦介紹，這項(xiàng)研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1的新調(diào)控機(jī)制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。

　　原載于《新民晚報(bào)》 2018年11月29日

　　作者：郜陽