11月29日上午，澎湃新聞（www.thepaper.cn）從中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲悉，該所分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許琛琦研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車(chē)”分子PD-1的降解機(jī)制，相關(guān)論文29日凌晨在線發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上。

　　許琛琦表示，這一降解機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，有助于人們更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答，并助力設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。

　　PD-1是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的明星分子，其發(fā)現(xiàn)者Tasuku Honjo分享了2018年的諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此前的研究發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)異常激活PD-1通路，抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊，腫瘤細(xì)胞因此得以逃逸、幸存，患者的病情隨之發(fā)生發(fā)展。

　　人們通過(guò)一些抗體作用于PD-1或其配體分子，阻斷其通路，從而可以逆轉(zhuǎn)“腫瘤逃逸”過(guò)程，讓免疫系統(tǒng)“重新”認(rèn)識(shí)和攻擊腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。

　　而阻斷PD-1通路也可以通過(guò)減少細(xì)胞中的PD-1數(shù)量來(lái)實(shí)現(xiàn)。但近年來(lái)，人們主要聚焦在開(kāi)發(fā)PD-1相關(guān)藥物，對(duì)“PD-1是如何降解的”這一基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題較少關(guān)注。

　　基礎(chǔ)科學(xué)的突破，往往帶來(lái)應(yīng)用上的改變。

　　通過(guò)長(zhǎng)達(dá)7年的努力，許琛琦團(tuán)隊(duì)揭開(kāi)了“PD-1降解機(jī)制”這一被很多人忽略的問(wèn)題。

　　在許琛琦團(tuán)隊(duì)的最新研究中，他們鑒定出了控制PD-1降解過(guò)程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)分子FBXO38。

　　他們發(fā)現(xiàn)，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38的“活躍”程度過(guò)低，這可能是PD-1不能被正常降解、數(shù)量增加的重要原因。

　　他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物“白介素2”可以恢復(fù)FBXO38的活力。

　　但由于副作用較大，白介素2未能在臨床上廣泛應(yīng)用，且其抗腫瘤機(jī)制不明。

　　許琛琦表示，前述最新研究成果可以部分解釋白介素2的抗腫瘤機(jī)制。人們今后可以繼續(xù)優(yōu)化白介素2的劑型/劑量，或設(shè)計(jì)新的聯(lián)合治療方案。

　　但為什么被腫瘤“包圍”后，T細(xì)胞中FBXO38的“活躍”程度就降低了？

　　許琛琦團(tuán)隊(duì)正在尋找這一問(wèn)題的答案。他認(rèn)為，這可能與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。

　　本研究主要由中科院生化與細(xì)胞所許琛琦研究組完成，博士研究生孟祥波和劉希偉為共同第一作者。在論文中做出貢獻(xiàn)的還有多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)，包括南方醫(yī)科大學(xué)楊巍教授，中山大學(xué)魏來(lái)教授、周鵬輝教授，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院黃曉武教授，生化與細(xì)胞所劉小龍研究員和胡榮貴研究員以及美國(guó)MD Anderson癌癥中心孫少聰教授。經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委。

　　澎湃新聞 2018年11月29日 綠政公署

　　作者：吳躍偉