這些年，腫瘤免疫療法的明星分子PD-1可謂風(fēng)光無限，引得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)花落其家。然而，目前無論是科學(xué)界還是企業(yè)界都將大量資源投入到PD-1的藥物應(yīng)用研發(fā)之中，而對(duì)這個(gè)大明星本身的基礎(chǔ)研究卻還沒有做到盡善盡美。

　　昨天，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許琛琦研究團(tuán)隊(duì)的研究成果。該成果首次揭示了PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。中科院院士李林評(píng)價(jià)這一成果時(shí)表示，這或?qū)檠兄菩碌男》肿铀幬锾峁┬滤悸贰?/p>

　　腫瘤免疫治療進(jìn)步但基礎(chǔ)難題未解

　　T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體健康的重要守護(hù)者，可以及時(shí)識(shí)別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。不過道高一尺，魔高一丈，部分腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車”，從而躲避T細(xì)胞的殺傷，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已經(jīng)取得巨大的成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發(fā)現(xiàn)者Tasuku Honjo由此獲得了2018年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

　　事實(shí)上，利用人體的免疫系統(tǒng)來對(duì)付疾病，是上世紀(jì)80年代以來生物學(xué)家們一直努力的方向。從最初的白介素、干擾素等免疫因子，到PD-1、CTLA-4等免疫蛋白分子，再到CAR-T等細(xì)胞治療，腫瘤免疫療法正在不斷進(jìn)化，并變得越來越有希望。然而，即使是對(duì)于PD-1這樣的熱門分子，科學(xué)家也不敢說完全了解其全部秘密。比如，PD-1為什么在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”這一重要科學(xué)問題還沒有得到很好的解釋。

　　給PD-1貼標(biāo)簽受到腫瘤影響

　　許琛琦團(tuán)隊(duì)一直致力于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞關(guān)鍵受體TCR和CD28的活化機(jī)制，以及膽固醇代謝對(duì)T細(xì)胞抗腫瘤功能的調(diào)控作用。為了研究PD-1的調(diào)控機(jī)制，許琛琦團(tuán)隊(duì)的博士研究生孟祥波和劉希偉，從蛋白質(zhì)水平研究了PD-1蛋白從產(chǎn)生到降解的全過程。在這一全新的角度中，他們發(fā)現(xiàn)了PD-1的秘密。

　　在細(xì)胞體內(nèi)，蛋白質(zhì)并不是永生的，它們始終處于一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，存在出生—發(fā)揮作用—死亡降解的過程。其中，主要的蛋白質(zhì)會(huì)在蛋白酶體中降解，少部分的蛋白質(zhì)會(huì)在溶酶體中降解。在蛋白酶體降解途徑中，為了防止誤傷，細(xì)胞會(huì)有一個(gè)極其聰明的做法：給那些需要降解的蛋白質(zhì)貼上專門“標(biāo)簽”分子，這一貼標(biāo)簽的過程被稱為“蛋白質(zhì)泛素化”。

　　研究人員在正常的T細(xì)胞中找到了給PD-1蛋白貼“標(biāo)簽”的關(guān)鍵分子——FBXO38。在FBXO38的調(diào)控下，PD-1被加上了降解“標(biāo)簽”，有“標(biāo)簽”的PD-1會(huì)被送到蛋白酶體。這一過程保證了PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。

　　為了進(jìn)一步探索FBXO38的功能，研究人員在T細(xì)胞中特異地敲除FBXO38，通過黑色素瘤和腸癌模型，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠的腫瘤生長速度要比正常小鼠快得多。而在人結(jié)直腸癌和人肝癌病例中，T細(xì)胞中的FBXO38水平出現(xiàn)了異常下調(diào)，而PD-1則維持了高水平。研究人員認(rèn)為，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此受困于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1分子，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

　　為腫瘤免疫治療提供可能的靶點(diǎn)

　　新的研究將會(huì)對(duì)腫瘤免疫治療帶來什么樣的影響？許琛琦團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，白介素2可以恢復(fù)FBXO38的活躍度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

　　白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對(duì)PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大沒能在臨床上廣泛應(yīng)用。今后可以優(yōu)化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其他藥物聯(lián)合治療的前景。

　　李林院士表示：發(fā)現(xiàn)新調(diào)控機(jī)制之后，更具有潛在開發(fā)價(jià)值的是針對(duì)FBXO38靶點(diǎn)的小分子藥物研發(fā)。許琛琦說：“通過增強(qiáng)或者減弱FBXO38的活性，對(duì)治療不同的疾病有潛在的應(yīng)用價(jià)值。”

　　原載于《上?？萍紙?bào)》 2018年11月30日 頭版頭條

　　作者：耿挺