昨日凌晨，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室許琛琦研究團(tuán)隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車”分子PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。

　　“T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體健康的重要守護(hù)者，可以及時識別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生，就像警察抓小偷那樣?！鄙c細(xì)胞所李林院士說，“不過道高一尺魔高一丈，小偷也會去妨礙警察抓捕自己，部分腫瘤細(xì)胞就會通過激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)‘剎車’，從而躲避殺傷，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。”在臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復(fù)病人自身的抗腫瘤免疫功能，達(dá)到治療腫瘤的目的。這類藥物目前已經(jīng)取得巨大的成功，可以治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。

　　為什么PD-1如此“活躍”呢？許琛琦團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)它在正常T細(xì)胞中存在一個快速降解過程，并且鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會被送到細(xì)胞的回收場———蛋白酶體進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1分子，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。

　　許琛琦團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”，從而提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，對PD-1的調(diào)控應(yīng)該是其臨床效果背后的機(jī)制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大沒能在臨床上廣泛應(yīng)用。今后可以優(yōu)化白介素2的劑型和用量，并且探索與其它藥物聯(lián)合治療的前景。

　　該項研究闡明了重要藥物靶點(diǎn)PD-1的新調(diào)控機(jī)制，有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計新的腫瘤免疫治療方法。

　　原載于《勞動報》 2018年11月30日 第7版

　　作者：王嘉露