在Trends in Biochemical Sciences (TiBS) 創(chuàng)刊50周年之際，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究員與巴西圣保羅大學(xué)Alicia Kowaltowski教授受邀作為該刊顧問委員會成員，發(fā)表了題為“The past, present, and future of RNA biochemistry and mitochondrial research”的TrendsTalk觀點(diǎn)文章。其中，陳玲玲研究員回顧了過去50年生物化學(xué)與研究方法的演化進(jìn)步如何推動RNA生物學(xué)研究的范式轉(zhuǎn)變，并對RNA研究領(lǐng)域的未來發(fā)展與新型RNA靶向治療策略進(jìn)行了深度展望。這也是陳玲玲研究員時隔十年第二次受邀為TiBS撰寫觀點(diǎn)文章（2016年TiBS觀點(diǎn)文章見https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(16)30075-5）。

文章提出，過去50年間生物化學(xué)研究方法的不斷進(jìn)步，從根本上重塑了人們對RNA的認(rèn)知，并開辟了生物醫(yī)學(xué)的新疆界。技術(shù)的每一次飛躍都催生了RNA認(rèn)知的范式轉(zhuǎn)變：

20世紀(jì)80年代前的經(jīng)典時期：以離心和放射性同位素標(biāo)記等技術(shù)為代表，確立了rRNA、tRNA和mRNA的基礎(chǔ)作用，但此時RNA仍被視為細(xì)胞中遺傳信息傳遞的被動中間體。

20世紀(jì)80至90年代的重組DNA革命：克隆和PCR技術(shù)提供了單基因水平分辨率的研究手段，促成了RNA剪接和具有催化活性的核酶的發(fā)現(xiàn)。這證明了RNA是生化反應(yīng)的積極參與者，而不僅僅是被動的信使。

21世紀(jì)初的基因組時代：微陣列（Microarrays）和二代測序（NGS）技術(shù)帶來了系統(tǒng)級視角。RNA-seq揭示了轉(zhuǎn)錄組驚人的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)了包括微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)形RNA（circRNA）在內(nèi)的龐大非編碼RNA家族，正式確立了RNA作為基因表達(dá)“主要調(diào)控者”的地位。

2010年代以來的當(dāng)代RNA研究：以“前所未有的分辨率和整合性”為特征。單細(xì)胞RNA測序、冷凍電鏡（Cryo-EM）、活細(xì)胞RNA標(biāo)記、超分辨成像以及體內(nèi)結(jié)構(gòu)探測方法（如SHAPE-MaP）等前沿技術(shù)，使得研究人員能夠在單細(xì)胞和亞細(xì)胞分辨率下，動態(tài)追蹤RNA分子從合成、共轉(zhuǎn)錄折疊到功能互作及降解的“完整生命周期”，從而一窺“RNA結(jié)構(gòu)組（RNA structurome）”的奧秘。

陳玲玲在文章中還提到，這種方法學(xué)上的進(jìn)步系統(tǒng)性地將RNA從經(jīng)典的管家和信使角色，重新定位為生命活動的動態(tài)調(diào)控核心。重要的是，每一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)都催生了變革性的治療方法。例如，RNA干擾機(jī)制的闡明為RNAi藥物鋪平了道路；體外轉(zhuǎn)錄和RNA生物化學(xué)的技術(shù)進(jìn)步促成了mRNA疫苗的快速發(fā)展；而當(dāng)前對RNA結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的深入理解，正推動環(huán)形RNA和自擴(kuò)增RNA等下一代治療手段進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

展望未來，陳玲玲認(rèn)為RNA領(lǐng)域的下一個前沿在于開發(fā)整合化學(xué)、物理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等原理的多學(xué)科交叉技術(shù)，在單核苷酸、單分子和亞細(xì)胞水平上，在實(shí)時、原位的病理生理環(huán)境中，實(shí)現(xiàn)對RNA修飾、折疊和相互作用組動態(tài)的統(tǒng)一理解。將這些高分辨率數(shù)據(jù)集與先進(jìn)的人工智能（AI）和大語言模型（LLMs）相結(jié)合也至關(guān)重要。這種協(xié)同作用將加速破譯RNA的功能“語法”，并賦能精準(zhǔn)“RNA調(diào)控”的理性設(shè)計(jì)?？傊?，研究方法的持續(xù)優(yōu)化不僅將進(jìn)一步解密RNA的復(fù)雜生物學(xué)，還將源源不斷地為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供動力。

作者介紹：陳玲玲，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員，首屆新基石研究員，尚思科學(xué)研究院資深學(xué)者。現(xiàn)任核糖核酸功能與應(yīng)用全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。曾獲國家自然科學(xué)獎二等獎（第一完成人）、上海市自然科學(xué)獎一等獎（第一完成人）、國際RNA學(xué)會科研中期成就獎、FAOBMB卓越研究獎、HHMI國際研究學(xué)者、中國青年科技獎特別獎、中國青年女科學(xué)家獎、科學(xué)探索獎、談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎等學(xué)術(shù)獎勵。實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁：https://chenlab-rna.sibcb.ac.cn/chenlab-rna/eindex.html

文章鏈接：https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(25)00294-4（注：該文章發(fā)表于 Trends in Biochemical Sciences特刊）