2月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Lancet Diabetes & Endocrinology在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）程新研究組聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院殷浩團隊的最新研究成果：“Autologous and allogeneic stem cell-derived islet therapy in three recipients with type 1 diabetes and complete loss of endogenous pancreatic β-cell function pretransplant”。該項研究首先利用患者自體/健康人供體的PBMC重編程為iPSC，進而建立具有內(nèi)胚層分化特異性的內(nèi)胚層干細胞（Endoderm stem cell, EnSC），并以EnSC為種子細胞在體外制備自體/異體再生胰島組織（E-islet），經(jīng)皮肝門靜脈穿刺移植治療三例嚴重1型糖尿病（T1D）患者。這是世界范圍內(nèi)首次報道的、分別利用干細胞來源的自體/異體再生胰島移植治療T1D的探索性臨床研究，實現(xiàn)了胰島功能重建與血糖自主調(diào)控。這項研究不僅延續(xù)了團隊此前在治愈2型糖尿?。═2D）領(lǐng)域的重大成果，更在“治愈1型糖尿病”領(lǐng)域邁出了突破性的一步。此外本項研究提示：即使采用自體來源的再生胰島治療T1D，仍需長期使用基于“Edmonton Protocol”的標準免疫抑制方案，以克服自身免疫的再次攻擊。

脆性T1D（Brittle T1D）患者（約占T1D總數(shù)的5%）在現(xiàn)有治療手段和嚴格飲食控制下，血糖控制極差，仍難避免頻發(fā)嚴重的低血糖事件；不但面臨高血糖帶來的一系列并發(fā)癥的威脅，而且嚴重低血糖還會導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，甚至導(dǎo)致死亡。近年來國際范圍內(nèi)，不同團隊在利用干細胞來源的再生胰島移植治療T1D與T2D患者的多種臨床研究中，已多次初步驗證了再生胰島在人體內(nèi)重建生理性血糖調(diào)控的安全性及有效性。然而， T1D患者接受自體來源的再生胰島移植是否需要長期使用免疫抑制劑以及所需免疫抑制的類型/劑量，仍是亟待回答的關(guān)鍵科學(xué)問題。

本研究在三例T1D患者中，分別采用自體或異體內(nèi)胚層干細胞來源的再生胰島（E-islet），并在不同免疫抑制策略下評估療效與安全性，取得了鼓舞人心的臨床結(jié)果。

案例1：30歲女性患者，T1D病程18年，長期血糖控制不良，低血糖事件頻發(fā)。于2022年4月7日首次接受自體E-islet移植和低劑量免疫抑制方案（單劑量IL2抑制劑Basiliximab短期誘導(dǎo)，疊加淋巴細胞抑制劑Mycophenolate mofetil長期維持），但未觀察到胰島功能的改善。2023年5月12日第二次移植采用自體E-islet移植和標準免疫抑制方案（Edmonton protocol /“埃德蒙頓方案”），患者的胰島C肽功能在術(shù)后第24周恢復(fù)至正常水平，且血糖控制顯著改善（HbA1c從術(shù)前8%下降至6.8%，TIR從術(shù)前48%增加至97%，每日胰島素注射劑量從54個單位減量至8個單位）。但隨訪過程中患者因雙相情感障礙疾病復(fù)發(fā)，在術(shù)后6個月自行停用了免疫抑制劑。患者的五個胰島自身免疫抗體在停藥后全部轉(zhuǎn)陽，提示針對胰島的自身免疫攻擊重現(xiàn)；患者胰島b細胞功能在停藥后5個月內(nèi)完全喪失。該案例揭示了免疫抑制方案的選擇對T1D胰島移植功能重建的必要性和重要性——即使使用自體來源的再生胰島治療T1D，仍需長期使用基于Edmonton方案的完整免疫抑制治療以克服自身免疫攻擊問題。

案例2：45歲男性患者，于2019年確診暴發(fā)性T1D，長期血糖控制不良，頻發(fā)嚴重低血糖。于2023年12月30日接受健康供體來源的異體E-islet移植和標準Edmonton免疫抑制劑方案。治療后胰島功能逐漸恢復(fù)正常，血糖控制顯著改善（HbA1c從術(shù)前7.2%降至5.7%，TIR從術(shù)前71%升至100%），并在第36周實現(xiàn)外源胰島素徹底脫離至今，并維持血糖平穩(wěn)（已治愈超過26個月）。該結(jié)果為“在標準Edmonton免疫抑制方案下，異體E-islet移植可實現(xiàn)胰島素長期脫離”提供了強有力的臨床證據(jù)。

案例3：15歲女性脆性T1D患者，病程5年，血糖控制極差，頻繁發(fā)生酮癥酸中毒與嚴重低血糖；于2024年9月2日接受健康供體來源異體E-islet移植并采用標準Edmonton免疫抑制方案，胰島功能逐漸恢復(fù)正常，且血糖穩(wěn)定性顯著改善（HbA1c從術(shù)前8.7%降至6.7%，TIR從術(shù)前25%升至94%）。受長期使用外源胰島素及青春期引發(fā)的胰島素抵抗等因素影響，患者目前尚未完全脫離胰島素治療，但已實現(xiàn)低血糖事件完全消失及生活質(zhì)量提升，初步顯示該療法在青少年人群中的臨床安全性和有效性。

內(nèi)胚層干細胞來源的再生胰島經(jīng)門靜脈移植后，在T1D患者中實現(xiàn)了穩(wěn)定的血糖控制，甚至實現(xiàn)了外源胰島素的完全脫離，這是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域令人矚目的重大進展，標志著中國科研團隊在干細胞再生醫(yī)學(xué)與糖尿病治療前沿領(lǐng)域的持續(xù)引領(lǐng)與國際貢獻。在長征醫(yī)院開展的上述IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗）基礎(chǔ)上，利用程新團隊特有的干細胞定向分化技術(shù)進一步開發(fā)獲得的“異體人再生胰島注射液（E-islet 01）”已于2025年4月和2026年1月先后獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）以及美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥臨床試驗（IND）批件。標志著E-islet 01成為全球首款在中、美均獲得IND批件的再生胰島產(chǎn)品。

本研究在國際上首次明確記錄了自體再生胰島移植后的自身免疫復(fù)發(fā)現(xiàn)象，提示該療法仍依賴長期免疫抑制治療，用于克服胰島自身免疫復(fù)發(fā)等問題。為了克服長期使用免疫抑制劑帶來的潛在隨機感染和惡變風(fēng)險，研究者提示未來的研究方向?qū)⒕劢梗?）篩選更精準的免疫抑制方案；2）開發(fā)具備免疫逃逸功能的、不再需要免疫制劑的、安全可控的“廣義通用型”再生胰島產(chǎn)品，以期惠及廣大的糖尿病患者。

上海長征醫(yī)院石勇銓、馮亦凡、李拓、凌清和分子細胞卓越中心吳佳穎、付天龍、聶螣騛以及海軍軍醫(yī)大學(xué)郭猛為該論文共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院殷浩教授、分子細胞卓越中心程新研究員、加拿大Alberta大學(xué)James Shapiro教授、上海仁濟醫(yī)院張明教授以及海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院李圣賢教授為論文共同通訊作者。該研究受到國家科技重大專項、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)計劃、張江國家示范區(qū)重大專項、上海市科委/衛(wèi)健委/申康中心等的長期立項支持。

文章鏈接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00423-1/fulltext

三例自體與異體 E-islet移植聯(lián)合不同免疫抑制方案的療效觀察