1月6日，國際學(xué)術(shù)期刊Theranostics在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）趙允研究組的研究成果：“Hilnc-mediated UCP1 translation repression contributes to thermogenesis and energy expenditure”。該研究揭示了長鏈非編碼RNA Hilnc通過結(jié)合Ucp1 mRNA并招募胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白2（IGF2BP2），在翻譯水平抑制產(chǎn)熱關(guān)鍵蛋白UCP1的表達，從而精細調(diào)控米色脂肪細胞的產(chǎn)熱能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對脂肪組織產(chǎn)熱調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為針對肥胖等相關(guān)代謝性疾病的治療提供了新的潛在靶點。
米色脂肪細胞在低溫等刺激下能通過上調(diào)表達解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）進行產(chǎn)熱，在體溫調(diào)節(jié)和能量平衡中扮演關(guān)鍵角色。盡管UCP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控已被廣泛研究，但其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制，尤其是翻譯水平的調(diào)控，尚不清晰。長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一類重要的調(diào)控分子，在代謝過程中發(fā)揮多重作用，但其是否以及如何參與UCP1的翻譯調(diào)控仍是未知領(lǐng)域。
該研究組前期研究表明，Hh信號通路可通過直接調(diào)控一個此前未定義的長鏈非編碼RNA Hilnc（Hedgehog induced long non-coding RNA），參與高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)代謝調(diào)控（Nature Metabolism 2021）。本研究中，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞特異性敲除Hilnc的小鼠表現(xiàn)出更高的能量消耗、更高的體溫、更小的腹股溝白色脂肪組織體積，并伴隨UCP1蛋白水平的顯著升高。機制研究表明，Hilnc能夠直接結(jié)合到Ucp1 mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR），并作為“分子支架”招募RNA結(jié)合蛋白IGF2BP2，共同抑制Ucp1 mRNA的翻譯過程，而不影響其mRNA的穩(wěn)定性。這一調(diào)控機制在人類脂肪組織中同樣保守。研究人員此前鑒定的人類Hilnc功能同源物（h-Hilnc）在人體脂肪組織中的表達水平與UCP1蛋白含量呈負相關(guān)，并能通過相似機制抑制UCP1的翻譯。
該研究深入解析了Hilnc抑制翻譯的分子細節(jié)。當(dāng)破壞Hilnc中與Ucp1 mRNA結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域后，IGF2BP2無法被有效招募至Ucp1 mRNA，其翻譯抑制效應(yīng)也隨之解除。這種不依賴于mRNA降解的翻譯抑制模式，類似于微小RNA（miRNA）的作用，但由lncRNA介導(dǎo)，揭示了一種新的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控范式。尤為重要的是，Hilnc在棕色脂肪和不同的白色脂肪庫中表達模式存在差異，其特異性調(diào)控米色脂肪細胞中UCP1的翻譯，提示棕色與米色脂肪細胞盡管功能相似，但可能受到截然不同的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)支配，這為理解全身產(chǎn)熱調(diào)控的復(fù)雜性提供了新視角。
這項研究的發(fā)現(xiàn)具有重要的生理與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)意義。在基礎(chǔ)研究層面，它闡明了lncRNA可通過招募蛋白因子在翻譯水平直接調(diào)控UCP1，為理解脂肪細胞功能及全身能量代謝的精細調(diào)控開辟了新方向。在應(yīng)用層面，由于UCP1是抵抗肥胖等代謝疾病的潛在治療靶點，靶向Hilnc或其與IGF2BP2/Ucp1 mRNA的相互作用位點，有望成為解除UCP1翻譯抑制、特異性激活米色脂肪產(chǎn)熱功能的新策略，為開發(fā)治療肥胖及相關(guān)代謝并發(fā)癥的創(chuàng)新療法提供了理論依據(jù)和新的分子靶點。
分子細胞卓越中心趙允研究員、美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心張召教授、楊浦區(qū)中心醫(yī)院常毅博士和分子細胞卓越中心博士后李愚為該論文的通訊作者。上?？萍即髮W(xué)博士生姜曼、分子細胞卓越中心博士后李愚和德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心博士后蔣怡翱為該論文的第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市等的經(jīng)費支持，還得到了分子細胞卓越中心動物平臺、細胞平臺和分子平臺等技術(shù)平臺的支持。
文章鏈接：https://www.thno.org/v16p3263.htm
Hilnc通過招募IGF2BP2抑制Ucp1 mRNA翻譯，發(fā)揮負調(diào)控米色脂肪產(chǎn)熱與能量穩(wěn)態(tài)的作用
