1月21日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組與溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李文峰團隊以及遼寧師范大學化學與生物學交叉研究中心李國輝團隊的合作研究成果：“An alternative EGFR activation by patient-derived R252C mutation promotes cancer progression”。該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的EGFR突變體（EGFR R252C），揭示了其通過直接磷酸化并激活ERK1/2促進腫瘤進展的新功能，并驗證了阿法替尼對該突變腫瘤的臨床治療潛力。

表皮生長因子受體（EGFR）是肺癌等多種惡性腫瘤的關鍵致癌驅動基因。針對其經(jīng)典突變類型（如L858R點突變和外顯子19缺失），已有系列靶向藥物成功應用于臨床。然而，部分患者攜帶的EGFR罕見突變亞型，其致癌分子機制闡釋尚不充分，導致臨床治療反應不佳。因此，識別并闡明罕見EGFR突變的致病機制，是當前腫瘤精準醫(yī)療領域亟待突破的難點之一。

研究的起點是一名同時罹患肺癌和腦膠質瘤的患者。通過基因測序，研究團隊在其腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了一個EGFR罕見突變：位于細胞外區(qū)域的第252位精氨酸（R）突變?yōu)榘腚装彼幔–），即EGFR R252C。值得注意的是，該突變在公共癌癥基因組數(shù)據(jù)庫中雖有記錄，但其在腫瘤中的具體生物學功能與機制尚不明確。因此，探究EGFR R252C是否及如何驅動腫瘤生長，構成了本研究的核心科學問題。

傳統(tǒng)認知中，EGFR與配體EGF結合后，可通過二聚化并發(fā)生自身磷酸化，從而啟動下游信號通路。該研究發(fā)現(xiàn)，在無配體結合條件下，R252C突變會像一把“分子鎖”一樣，通過新形成的二硫鍵（C252-C252）直接將兩個EGFR分子牢牢鎖在一起，形成穩(wěn)定的二聚體。這種異常的二聚化引發(fā)了EGFR受體結構的改變，使得突變后的EGFR本身幾乎不發(fā)生自磷酸化，但它卻能夠繞過經(jīng)典步驟，直接與下游的關鍵信號分子ERK1/2結合，磷酸化并激活ERK1/2，從而促進體內(nèi)腫瘤細胞增殖和腫瘤生長。通過進一步的藥物篩選和分析，他們發(fā)現(xiàn)第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼（Afatinib）能夠有效抑制由EGFR R252C突變驅動的ERK1/2活化和腫瘤生長。在針對該患者的個案治療中，阿法替尼的使用成功地控制了其多發(fā)性肺癌和膠質瘤的進展，延長了無進展生存期。

本研究不僅從機制層面解釋了這一罕見EGFR突變的致癌性，也為攜帶該突變的患者提供了直接可行的治療選擇，有望快速實現(xiàn)臨床轉化與患者獲益。

分子細胞卓越中心楊巍維研究員、溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李文峰主任醫(yī)師和遼寧師范大學化學與生物學交叉研究中心楚慧郢教授為該論文的共同通訊作者。上海市胸科醫(yī)院張亞娟副研究員、費麒禎、遼寧師范大學化學與生物學交叉研究中心李焱副教授及分子細胞卓越中心王思瑤博士為該論文的共同第一作者。該項工作獲得科技部、國家自然科學基金、中國科學院、上海市科委、尚思探索學者基金會的項目資助。該項研究工作得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術平臺、分子生物學技術平臺和動物實驗技術平臺的支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68699-4

患者來源的R252C突變對EGFR的替代激活促進癌癥進展