12月21日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）曾藝研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉亮主任醫(yī)師、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院宋少華主任醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院嚴(yán)盛主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳劍峰教授的合作研究成果“CD168 Identifies Proliferating Pancreatic Islet Cells in Murine and Human”。該研究成功鑒定出跨物種保守的胰島增殖細(xì)胞表面標(biāo)志物CD168，繪制出β細(xì)胞成熟過(guò)程中表觀基因組重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化。

促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖以恢復(fù)功能性β細(xì)胞數(shù)量，是糖尿病治療的核心目標(biāo)之一。然而該領(lǐng)域的研究長(zhǎng)期面臨一個(gè)根本性技術(shù)瓶頸：缺乏特異性表面標(biāo)志物以識(shí)別和分離活體狀態(tài)下的增殖胰島細(xì)胞，導(dǎo)致對(duì)其生物學(xué)功能與命運(yùn)知之甚少，嚴(yán)重制約了相關(guān)胰島再生策略的研發(fā)。

本研究首次鑒定出CD168（基因編碼Hmmr）作為表面標(biāo)志分子特異性富集胰島的增殖細(xì)胞。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析揭示CD168⁺細(xì)胞具有高增殖活性和低胰島素表達(dá)特性。流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光染色證實(shí)CD168⁺細(xì)胞在成年小鼠胰島細(xì)胞中占比約為0.5%，且與增殖標(biāo)志物Ki67高度共定位，主要處于細(xì)胞周期的G2/M階段。重要的是，CD168具有跨物種保守性，在人類(lèi)胰島和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的增殖細(xì)胞中特異高表達(dá)。

為了研究CD168⁺細(xì)胞的分化命運(yùn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了新的CD168^CreERT2譜系示蹤小鼠模型，通過(guò)無(wú)差別（unbiased）示蹤胰島增殖細(xì)胞，揭示CD168標(biāo)記胰島中多種分裂細(xì)胞（單潛能、多潛能）類(lèi)型。在標(biāo)記后數(shù)小時(shí)內(nèi)，CD168⁺細(xì)胞即可分裂形成雙細(xì)胞克隆，其中87.4%的克隆為單β細(xì)胞譜系，少量單α、單δ和單PP細(xì)胞譜系，另有4.9%為多潛能譜系。值得注意的是，CD168^CreERT2譜系示蹤實(shí)驗(yàn)顯示，CD168標(biāo)記分子有跨組織普適性，在小腸、肝臟、睪丸、毛囊等多種組織器官中，CD168均標(biāo)記增殖細(xì)胞。

進(jìn)一步地，CD168^CreERT2譜系示蹤首次展示胰島不成熟β細(xì)胞（CD168⁺ Ins^low）分化成為成熟β細(xì)胞（CD168^- Ins^high）過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合RNAseq、ATACseq多組學(xué)分析，繪制出β細(xì)胞漸進(jìn)性表觀基因組重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化的成熟軌跡。

本研究發(fā)現(xiàn)CD168為增殖胰島細(xì)胞的表面標(biāo)志分子，并建立了相關(guān)的示蹤小鼠模型，為深入理解胰島細(xì)胞增殖與β細(xì)胞成熟機(jī)制提供了新的知識(shí)和工具，為針對(duì)胰島細(xì)胞增殖機(jī)制開(kāi)發(fā)有效的糖尿病再生療法奠定理論基礎(chǔ)。

分子細(xì)胞卓越中心曾藝研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉亮主任醫(yī)師、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院宋少華主任醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院嚴(yán)盛主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳劍峰教授為該論文的共同通訊作者。曾藝組博士生苑舒博為該論文的第一作者。該項(xiàng)研究工作獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中科院-裘槎基金會(huì)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室資助計(jì)劃、新基石科學(xué)基金的項(xiàng)目資助。研究過(guò)程中得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持和幫助。

文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510590

CD168+細(xì)胞作為保守的增殖性胰島細(xì)胞表面標(biāo)志物