12月22日，國際學(xué)術(shù)期刊The EMBO Journal在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程紅研究組和武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心周宇研究組以及廣州實(shí)驗(yàn)室胡蘋研究組的最新合作研究成果“3′UTR shortening alleviates miRNA repression of mRNAs critical for muscle stem cell differentiation”。研究團(tuán)隊(duì)利用RNA 3′末端捕獲技術(shù)，揭示了可變多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation, APA）在肌肉干細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵調(diào)控地位，闡明了APA介導(dǎo)的3′UTR縮短能夠幫助分化相關(guān)基因逃避肌肉特異性miRNAs（myomiRs）的抑制作用，從而保障肌肉干細(xì)胞分化及肌肉再生過程的順利進(jìn)行。
骨骼肌是維持機(jī)體生命活動(dòng)的重要器官，參與運(yùn)動(dòng)、呼吸和體溫調(diào)節(jié)等生理過程。其損傷后的再生與修復(fù)依賴于肌肉干細(xì)胞（衛(wèi)星細(xì)胞）的自我更新和分化潛能。在成體骨骼肌損傷修復(fù)過程中，肌肉干細(xì)胞從增殖向分化狀態(tài)的轉(zhuǎn)變涉及多種層面上基因表達(dá)的精確調(diào)控。其中，APA作為一種重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，通過選擇不同的多聚腺苷酸化位點(diǎn)產(chǎn)生具有不同長度3′UTR的mRNA異構(gòu)體，進(jìn)而改變順式調(diào)控元件的存在與否來影響mRNA的命運(yùn)。因此，系統(tǒng)解析肌肉干細(xì)胞分化過程中全基因組范圍內(nèi)的APA動(dòng)態(tài)變化模式、調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)意義，將深化我們對于骨骼肌再生過程的理解。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞增殖階段傾向于選擇近端多聚腺苷酸化位點(diǎn)導(dǎo)致3′UTR縮短，而分化階段則通過遠(yuǎn)端多聚腺苷酸化位點(diǎn)使用增加實(shí)現(xiàn)3′UTR延長。然而，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)，在肌肉干細(xì)胞分化為肌管的過程中，3′UTR縮短是主要的變化趨勢。機(jī)制研究表明，CFIm（Cleavage factor Im）復(fù)合物的表達(dá)下調(diào)是驅(qū)動(dòng)3′UTR縮短的核心因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生3′UTR縮短的mRNA更易受到肌肉特異性miRNA（myomiR）的靶向調(diào)控。而3′UTR縮短通過幫助分化相關(guān)基因逃避myomiR的抑制作用，從而促進(jìn)肌肉干細(xì)胞的分化。
為驗(yàn)證該機(jī)制的生理意義，研究人員聚焦于肌肉疾病相關(guān)的核基質(zhì)蛋白Matr3，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)受到APA與myomiR的雙重協(xié)同調(diào)控。破壞這種協(xié)同調(diào)控會(huì)導(dǎo)致Matr3表達(dá)異常，進(jìn)而不利于肌肉干細(xì)胞的正常分化。進(jìn)一步，結(jié)合Matr3近端多聚腺苷酸化位點(diǎn)突變的小鼠模型，研究人員在動(dòng)物水平上闡明了APA介導(dǎo)的3′UTR縮短在肌肉發(fā)育中的生理功能。值得注意的是，在杜氏肌營養(yǎng)不良癥、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等肌肉疾病中均存在APA紊亂現(xiàn)象，提示APA異常可能參與肌肉疾病的發(fā)病過程。這一發(fā)現(xiàn)為理解肌肉疾病的分子機(jī)制提供了新的研究視角。
綜上，該研究工作突破了領(lǐng)域內(nèi)對APA調(diào)控范式（分化伴隨3′UTR延長）的傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了肌肉干細(xì)胞分化過程中3′UTR縮短的獨(dú)特調(diào)控模式，建立了3′UTR縮短與miRNA協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)以保證肌肉干細(xì)胞分化和骨骼肌再生穩(wěn)態(tài)的工作機(jī)制。
分子細(xì)胞卓越中心程紅研究員、武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心周宇教授和廣州實(shí)驗(yàn)室胡蘋研究員為論文的共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心博士研究生朱怡、王建姝、童登和杭高院碩士研究生賈沛暄為本文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金及北京大學(xué)核糖核酸北京研究中心開放基金項(xiàng)目的資助，并得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s44318-025-00663-2
APA與miRNA協(xié)同調(diào)控Matr3表達(dá)以維持骨骼肌再生能力
