10月16日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)王紅艷研究員受邀在Molecular Cell發(fā)表題為“Amino acid and cholesterol metabolism in innate immunity”的綜述文章。該文章系統(tǒng)闡述了在生理穩(wěn)態(tài)與病理狀態(tài)下，氨基酸與膽固醇代謝如何塑造先天免疫細(xì)胞的功能特性，并進(jìn)一步探討以此為基礎(chǔ)干預(yù)免疫相關(guān)疾病的潛在代謝新靶點(diǎn)與治療策略。
先天免疫細(xì)胞不僅參與抵御病原體感染，也在控制腫瘤、自身免疫疾病等疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同類型的先天免疫細(xì)胞具備獨(dú)特的代謝特征，細(xì)胞內(nèi)代謝通路與微環(huán)境代謝物所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，能影響免疫細(xì)胞的活化、分化及效應(yīng)功能。膽固醇和氨基酸作為生命活動(dòng)的基礎(chǔ)分子，分別構(gòu)成細(xì)胞膜或蛋白質(zhì)的基本骨架，也影響信號(hào)通路，參與免疫細(xì)胞功能的精細(xì)調(diào)控。針對(duì)代謝通路是否存在潛在的靶點(diǎn)和治療策略也成為關(guān)注的研究方向。
氨基酸種類繁多，其代謝途徑復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)，形成了緊密交織的代謝網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞通過諸如陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體等特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從微環(huán)境中攝取氨基酸，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)水平會(huì)隨細(xì)胞狀態(tài)與代謝需求動(dòng)態(tài)變化。氨基酸進(jìn)入細(xì)胞后，參與多種核心代謝進(jìn)程。例如，谷氨酰胺可經(jīng)谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)而生成α-酮戊二酸和乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)，為細(xì)胞能量代謝及脂質(zhì)合成提供關(guān)鍵支持。氨基酸代謝對(duì)不同先天免疫細(xì)胞功能的調(diào)控具有異質(zhì)性。以巨噬細(xì)胞為例，綜述了多種氨基酸如何通過影響關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子與信號(hào)通路來調(diào)節(jié)其功能。在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，不同氨基酸的代謝狀態(tài)深刻影響其異質(zhì)性與功能極化，部分氨基酸甚至展現(xiàn)出雙重調(diào)控作用。例如，細(xì)胞從外界攝取谷氨酰胺可能支持其抗腫瘤功能，而細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺從頭合成則可能促進(jìn)促腫瘤活性。目前，關(guān)于氨基酸代謝如何影響中性粒細(xì)胞和DC細(xì)胞的研究相對(duì)有限。研究人員在綜述中匯總了已有報(bào)道，闡述了支鏈氨基酸、精氨酸等對(duì)中性粒細(xì)胞功能的影響，并總結(jié)了氨基酸代謝在樹突狀細(xì)胞分化成熟、抗原提呈及遷移等關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的作用。
膽固醇代謝是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的核心過程之一，涵蓋膽固醇的攝取、合成、酯化與外排等環(huán)節(jié)。該過程涉及多種關(guān)鍵代謝酶與代謝產(chǎn)物，并與膽汁酸、維生素D及類固醇激素等重要物質(zhì)的合成密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞的膽固醇代謝研究已較為深入。本文重點(diǎn)總結(jié)了不同膽固醇代謝物及其相關(guān)代謝酶對(duì)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控作用，其中包括研究團(tuán)隊(duì)此前的研究發(fā)現(xiàn)：7-脫氫膽固醇能夠通過激活A(yù)KT3信號(hào)通路促進(jìn)I型干擾素產(chǎn)生，從而增強(qiáng)抗病毒免疫應(yīng)答；而在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，25-羥膽固醇可通過激活A(yù)MPK-STAT6信號(hào)軸上調(diào)ARG1表達(dá)，進(jìn)而強(qiáng)化其免疫抑制功能。與氨基酸代謝部分相呼應(yīng)，本文也系統(tǒng)梳理了膽固醇代謝在其他先天免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）中的功能調(diào)控作用。
綜上所述，氨基酸與膽固醇代謝在先天免疫維持穩(wěn)態(tài)和執(zhí)行功能中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在細(xì)胞內(nèi)，這些代謝網(wǎng)絡(luò)并非孤立運(yùn)行，而是相互交織、彼此影響。例如，亮氨酸、異亮氨酸等氨基酸的分解代謝可為膽固醇合成提供前體乙酰輔酶A；而絲氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸參與的一碳代謝途徑則能調(diào)控S-腺苷甲硫氨酸的合成，后者作為DNA甲基化的主要供體，可影響膽固醇代謝關(guān)鍵基因（如NPC1）的表達(dá)。反之，膽固醇代謝亦能調(diào)控氨基酸代謝，例如通過改變細(xì)胞膜流動(dòng)性影響氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性，或通過引起氧化應(yīng)激擾動(dòng)細(xì)胞內(nèi)氨基酸代謝平衡。
隨著代謝與免疫相互作用的研究日益深入，越來越多的臨床疾病被證實(shí)與代謝紊亂相關(guān)，靶向氨基酸或膽固醇代謝成為干預(yù)疾病進(jìn)程的潛在策略。例如，限制色氨酸、蘇氨酸、絲氨酸/甘氨酸、亮氨酸或纈氨酸的攝入可抑制腫瘤生長；低異亮氨酸或缺乏絲/甘氨酸的飲食在動(dòng)物模型及早期臨床研究中顯示出抗腫瘤及促進(jìn)健康衰老的潛力；此外，如精氨酸酶抑制劑CB-1158、谷氨酰胺酶抑制劑Telaglenastat等靶向藥物已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段。針對(duì)膽固醇代謝的他汀類藥物及PCSK9抑制劑等也已廣泛應(yīng)用于臨床。鑒于氨基酸代謝、膽固醇代謝與先天免疫之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)調(diào)控，未來研究仍需深入揭示其深層機(jī)制，以期最終開發(fā)出更加精準(zhǔn)、高效且安全的代謝靶向治療新策略。
分子細(xì)胞卓越中心王紅艷研究員以及副研究員李偉蕓為本文的共同通訊作者，副研究員李偉蕓、博士研究生靳苗、廈門大學(xué)博士研究生李紅葉、博士后鐘瑞玥、杭高院碩士研究生林兆亨、申苗為本文的共同第一作者。該工作得到了來自中國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276525007798
不同氨基酸代謝在巨噬細(xì)胞中的重要作用
