12月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組與上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽團(tuán)隊(duì)以及新華醫(yī)院陶幫寶團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：“Compression-induced NF-κB activation sustains tumor cell survival in confinement by detoxifying aldehydes and promotes metastasis”。該研究揭示了在受限環(huán)境中，機(jī)械擠壓力通過誘導(dǎo)醛脫氫酶ALDH1B1介導(dǎo)的醛類代謝重塑，從而維持腫瘤細(xì)胞存活并促進(jìn)其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)制。
腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，其關(guān)鍵機(jī)制在于腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)復(fù)雜微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)距離遷移。特別是當(dāng)腫瘤細(xì)胞穿越狹窄受限空間（例如細(xì)胞外基質(zhì)的孔隙、纖維化的組織間隙或微小毛細(xì)血管）時(shí)，其受限遷移能力直接決定了轉(zhuǎn)移過程能否成功。因此，深入理解腫瘤細(xì)胞在受限條件下的遷移行為，對(duì)揭示轉(zhuǎn)移本質(zhì)及開發(fā)干預(yù)策略具有重要意義。
值得注意的是，代謝重塑是腫瘤發(fā)生發(fā)展的公認(rèn)基礎(chǔ)，且轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段都伴隨著特定的代謝適應(yīng)。然而，在受限的物理微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞在承受持續(xù)性機(jī)械擠壓時(shí)，如何通過動(dòng)態(tài)的代謝重編程來維持能量供應(yīng)、保障結(jié)構(gòu)完整并最終實(shí)現(xiàn)存活與遷移，其具體分子機(jī)制目前尚不明確。闡明這一“機(jī)械-代謝”耦合機(jī)制，將為了解腫瘤轉(zhuǎn)移的深層驅(qū)動(dòng)原理提供全新視角。
該研究運(yùn)用靶向1685種代謝酶的CRISPR/Cas9體內(nèi)篩選體系，發(fā)現(xiàn)醛脫氫酶ALDH1B1是腫瘤細(xì)胞在肺毛細(xì)血管內(nèi)存活的關(guān)鍵因子。機(jī)制解析表明，機(jī)械擠壓促使CSK23與IKKβ激酶相互作用增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)IKKβ第177和181位絲氨酸磷酸化，激活NF-κB信號(hào)通路，最終上調(diào)ALDH1B1的表達(dá)。ALDH1B1的上調(diào)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)醛類物質(zhì)的解毒能力，并通過抑制鐵死亡，幫助腫瘤細(xì)胞在受限的血管遷移環(huán)境中存活，從而促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。綜上所述，該研究揭示了機(jī)械力通過重塑醛類代謝調(diào)控細(xì)胞死亡的新機(jī)制，并闡明了該機(jī)制在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)腫瘤細(xì)胞在受限微環(huán)境中生存機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為開發(fā)靶向CSK23或ALDH1B1的抗腫瘤轉(zhuǎn)移策略提供了新方向。
分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽主任醫(yī)師和新華醫(yī)院陶幫寶副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士后劉冰、劉敏為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委、尚思探索學(xué)者基金會(huì)的項(xiàng)目資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心質(zhì)譜平臺(tái)以及西湖大學(xué)質(zhì)譜與代謝平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67452-7
ALDH1B1維持腫瘤細(xì)胞在受限空間內(nèi)存活促進(jìn)遠(yuǎn)端定植
