10月8日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）宋昕陽研究員受邀在國際學術(shù)期刊Cell Host & Microbe上發(fā)表了題為 "Inter-kingdom lipid messengers sustain gut harmony" 的科學評述（Preview），對同期發(fā)表于該期刊題為 "Long-chain unsaturated fatty acids promote trans-kingdom communication during immune responses" 的研究進行了深入解讀。

腸道微生物群落的穩(wěn)定對維持宿主健康至關(guān)重要。諸如飲食與藥物等外在因素，以及宿主自身免疫激活等內(nèi)在因素，均可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能的變化。在炎癥性腸病等病理狀態(tài)下，菌群失衡及其轉(zhuǎn)錄組重塑已有研究報道。然而，共生微生物群落如何特異性響應宿主免疫激活并維持自身穩(wěn)態(tài)，其機制尚未完全闡明。

近日，瑞士日內(nèi)瓦大學Simone Becattini 實驗室的研究成果為該問題的解答提供了新的視角。研究人員通過構(gòu)建簡化的腸道菌群（"4-mix"菌群，包含 Enterocloster bolteae、Blautia producta、Parabacteroides distasonis及 Bacteroides thetaiotaomicron四種常見腸道共生菌）定植小鼠模型，結(jié)合宿主-微生物轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合測序、脂質(zhì)組學及細胞功能驗證實驗，揭示了不飽和長鏈脂肪酸（unsaturated long-chain fatty acids, uLCFAs）及其羥基衍生物作為跨界信使，調(diào)控腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在細菌鞭毛蛋白誘導的宿主免疫激活模型中，"4-mix"菌群定植的小鼠腸道上皮細胞中磷脂酶編碼基因 Pla2g5顯著上調(diào)。PLA2G5 可特異性水解釋放細胞膜磷脂中的油酸（oleic acid, OA）、亞油酸（linoleic acid, LA）等 Δ9-uLCFAs，促進其在腸腔中的積累。實驗證據(jù)表明，過量的Δ9-uLCFAs 對共生菌具有一定毒性，而 Blautia producta 可通過上調(diào)油酸水合酶OhyA的表達，將 OA、LA 分別轉(zhuǎn)化為對共生菌無毒性的 10-羥基脂肪酸（HYB、HYA）。除此以外，HYB 與 HYA 還具備免疫調(diào)節(jié)活性。體外 T 細胞分化實驗顯示，HYA 和HYB均可抑制 Th17 細胞中IL-17的產(chǎn)生，而HYB 還可抑制 Th1 細胞 中IFN-γ的產(chǎn)生，提示這些脂肪酸代謝物可作為微生物來源的“免疫剎車分子”，通過抑制炎癥因子的表達，避免宿主過度免疫反應造成的損傷。此外，研究者發(fā)現(xiàn)給小鼠灌胃OA和LA同樣可誘導共生菌中ohyA基因的表達以及HYB、HYA在腸道中的積累，提示膳食uLCFAs亦對共生菌表達譜有直接影響。

該研究系統(tǒng)闡明了“宿主免疫激活—脂質(zhì)釋放—微生物代謝”這一跨物種通訊互作的分子機制，揭示了油酸水合酶OhyA在宿主-微生物對話中的雙重功能：一方面解除宿主腸道環(huán)境中的脂質(zhì)毒性以維持菌群生態(tài)穩(wěn)定，另一方面生成具有免疫調(diào)節(jié)活性的代謝物以緩解宿主過度的炎癥反應。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對宿主-微生物互作機制的理解，也為未來開發(fā)基于脂質(zhì)代謝調(diào)控的益生菌產(chǎn)品或腸道疾病的干預策略提供了新思路。

分子細胞卓越中心宋昕陽研究組研究生侯婧琳為本文的第一作者，宋昕陽研究員為通訊作者。該項工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、中國科學院B類先導專項、中國科學院“未來伙伴網(wǎng)絡(luò)專項”、國家自然科學基金委以及上海市科委等部門的經(jīng)費支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.08.011

共生菌對機體炎癥反應產(chǎn)生的uLCFAs進行解毒以維持菌群穩(wěn)態(tài)并調(diào)控宿主免疫反應