9月19日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）劉珈泉研究組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所鐘勁研究組的最新研究成果："ATP-dependent one-dimensional movement maintains immune homeostasis by suppressing spontaneous MDA5 filament assembly"。研究團(tuán)隊(duì)通過單分子熒光成像技術(shù)，系統(tǒng)性地揭示了MDA5蛋白作為ATP驅(qū)動(dòng)的分子馬達(dá)在雙鏈RNA上進(jìn)行易位運(yùn)動(dòng)的分子機(jī)制，闡明了這種獨(dú)特的運(yùn)動(dòng)方式如何抑制MDA5纖絲狀寡聚體(filament)的組裝以維持免疫穩(wěn)態(tài)，為理解先天免疫調(diào)控和自身免疫疾病機(jī)制提供了全新視角。
MDA5是RIG-I樣受體（RLR）家族的重要成員，負(fù)責(zé)識(shí)別病毒雙鏈RNA并啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)，其激活需要沿著雙鏈RNA形成filament狀結(jié)構(gòu)，從而觸發(fā)N端CARD結(jié)構(gòu)域的寡聚化。雖然已知MDA5的ATP酶活性對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，可能通過調(diào)節(jié)纖維組裝實(shí)現(xiàn)，但其潛在的分子機(jī)制一直不清楚。這一問題的解決，將深化我們對(duì)先天免疫調(diào)控機(jī)制的理解。
為探究MDA5的工作機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用單分子熒光成像技術(shù)首次直接觀察并實(shí)時(shí)追蹤了MDA5蛋白在雙鏈RNA上的動(dòng)態(tài)行為，并結(jié)合負(fù)染電鏡、生化分析和細(xì)胞免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)等多種方法，深入解析MDA5 filament組裝的調(diào)控機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MDA5作為ATP水解驅(qū)動(dòng)的分子馬達(dá)，能夠沿著雙鏈RNA進(jìn)行一維運(yùn)動(dòng)。多個(gè)MDA5馬達(dá)可以協(xié)同加載到單條雙鏈RNA上，但它們的運(yùn)動(dòng)很少同步，這種不同步的運(yùn)動(dòng)有效抑制了自發(fā)的filament形成和激活。
更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)揭示了LGP2作為MDA5信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的新機(jī)制。LGP2能夠識(shí)別運(yùn)動(dòng)中的MDA5馬達(dá)并阻止其運(yùn)動(dòng)，從而通過"運(yùn)動(dòng)阻斷機(jī)制"促進(jìn)microfilament組裝。這種獨(dú)特的組裝策略突出了一維運(yùn)動(dòng)在高階蛋白寡聚化中的重要作用，并揭示了維持免疫穩(wěn)態(tài)的新穎機(jī)制。
這項(xiàng)研究不僅在理論上豐富了我們對(duì)先天免疫受體工作機(jī)制的認(rèn)識(shí)，還為自身免疫疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)已知與人類自身免疫疾病相關(guān)的MDA5 ATP酶缺陷突變體（R337G和M854K）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些突變體失去了正常的一維運(yùn)動(dòng)能力，導(dǎo)致對(duì)自身RNA的異常識(shí)別和免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為理解相關(guān)自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制提供了關(guān)鍵的分子基礎(chǔ)，也為開發(fā)針對(duì)先天免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)調(diào)控的新型治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。
分子細(xì)胞卓越中心劉珈泉研究員和中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所鐘勁研究員為該論文的共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心博士研究生韓曉鵬、博士后饒銘、中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所博士研究生常鈺為共同第一作者。該工作得到分子細(xì)胞卓越中心陳玲玲研究員、侯法建研究員、張少慶研究員的大力支持，以及中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、核糖核酸功能與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-025-01183-8
MDA5通過ATP依賴的一維運(yùn)動(dòng)維持免疫穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制
