9月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）韓碩研究員團隊的最新研究成果，題為：“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”。 該研究報道了一種全新的腫瘤免疫治療策略，核心在于通過鄰近標(biāo)記技術(shù)在靶細(xì)胞表面原位、高密度地構(gòu)建人工抗原簇。該研究使用一種紅光或超聲波響應(yīng)激活的工程化納米酶（PCN），能夠在腫瘤細(xì)胞表面催化含有人工抗原FITC的探針與鄰近蛋白質(zhì)共價反應(yīng)，實現(xiàn)對靶抗原的擴增（PATCH），從而創(chuàng)造性地解決了免疫治療中抗原密度不足和特異性差的瓶頸問題。

腫瘤免疫治療，特別是那些旨在利用T細(xì)胞來識別和清除癌細(xì)胞的療法，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一大突破。然而，其廣泛應(yīng)用仍面臨兩大瓶頸：許多腫瘤相關(guān)抗原在癌細(xì)胞表面的表達密度不足，難以有效激活T細(xì)胞；同時，這些抗原也常常在正常組織中有低水平表達，導(dǎo)致治療的特異性差，可能引發(fā)脫靶的毒副作用。因此，開發(fā)能夠增強抗原信號、并精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的新策略至關(guān)重要。

圍繞這一核心難題，研究團隊從化學(xué)生物學(xué)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地思考：能否將一種用于“檢測”蛋白質(zhì)空間關(guān)系的“鄰近標(biāo)記技術(shù)”轉(zhuǎn)化為一種“功能調(diào)控工具”，直接在腫瘤細(xì)胞表面對靶向信號進行“擴增”，從而“標(biāo)記”出需要被免疫系統(tǒng)攻擊的細(xì)胞。

在該研究中，研究人員首次將鄰近標(biāo)記技術(shù)應(yīng)用于免疫功能調(diào)控，開發(fā)了一種全新的細(xì)胞表面蛋白工程化策略（Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens, PATCH）。該策略的核心是一種可通過紅光或超聲響應(yīng)激活的工程化納米酶（PCN）。研究人員首先將這種納米酶靶向遞送至腫瘤細(xì)胞表面，隨后通過外部的紅光或超聲進行精準(zhǔn)、無創(chuàng)的局部激活。被激活的納米酶會催化含有人工抗原（FITC）的探針分子，使其與納米酶周圍數(shù)納米范圍內(nèi)的細(xì)胞表面蛋白發(fā)生快速、大量的共價連接。這一過程如同在靶細(xì)胞表面“種下”了高密度的人工抗原簇。

這種原位構(gòu)建的高密度抗原簇成為免疫細(xì)胞的“超級信標(biāo)”。通過一種可同時結(jié)合FITC和T細(xì)胞表面CD3分子的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE），這些抗原簇能夠高效地招募并聚集T細(xì)胞受體（TCR），從而強力激活T細(xì)胞，極大地增強了其對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷效力。

該策略在多種實體瘤動物模型和臨床來源的腫瘤樣本中均取得了突破性的治療效果。研究顯示，PATCH療法不僅能夠完全清除經(jīng)過治療的腫瘤，更重要的是，其高效的腫瘤殺傷過程會釋放大量腫瘤抗原，進一步激發(fā)機體產(chǎn)生針對遠(yuǎn)端未治療腫瘤的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)（即“遠(yuǎn)端效應(yīng)”），并形成長效的免疫記憶，從而有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。

該研究首次將鄰近標(biāo)記反應(yīng)從一種分子互作的“檢測工具”拓展為一種強大的“功能調(diào)控工具”。其核心優(yōu)勢在于通過催化擴增反應(yīng)解決了天然抗原密度不足的問題，并通過物理手段（光或超聲）的精準(zhǔn)控制保證了治療的高度特異性，極大地拓寬了腫瘤免疫治療的靶點選擇范圍。這項工作為開發(fā)精準(zhǔn)、高效、低毒的下一代免疫療法提供了全新的思路和平臺。

分子細(xì)胞卓越中心韓碩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心博士后李爍鈞、上海交通大學(xué)博士生門盈輝、分子細(xì)胞卓越中心博士生王子涵、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生吳英成為該論文共同第一作者。該工作得到分子細(xì)胞卓越中心的許琛琦研究員、王廣川研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉教授、分子細(xì)胞卓越中心實驗動物技術(shù)平臺和細(xì)胞分析技術(shù)平臺、中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心質(zhì)譜平臺、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等大力支持。該工作獲國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科研專項、國家自然科學(xué)基金、上海市科技重大專項、以及國家科技重大專項、中國博士后科學(xué)基金資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09518-6

基于鄰近標(biāo)記的抗原擴增技術(shù)（PATCH）示意圖