8月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、上海長(zhǎng)海醫(yī)院金鋼團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究組、上海交通大學(xué)人工智能學(xué)院陳洛南研究組以及中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組的合作研究成果：“A pancreatic cancer organoid biobank links multi-omics signatures to therapeutic response and clinical evaluation of statin combination therapy”。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了目前規(guī)模最大、覆蓋病理亞型最全面的胰腺癌類器官庫，并通過多組學(xué)和藥物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化療耐藥機(jī)制，鑒定出多個(gè)具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)開展了他汀類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的II期臨床實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)他汀可以顯著提高胰腺癌患者的化療敏感性，為晚期胰腺癌的臨床干預(yù)提供了突破性的治療前景。

胰腺癌類器官庫構(gòu)建與特征描繪

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最惡性的實(shí)體腫瘤，五年生存率不足12%?；熓荘DAC臨床治療的基石，但絕大多數(shù)患者對(duì)化療反應(yīng)極差。為攻克這一臨床難題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了239例PDAC類器官、21例其他病理亞型類器官（包括IPMN、ASC、ACC、SPT）以及18例胰腺正常導(dǎo)管類器官。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)類器官進(jìn)行了多組學(xué)檢測(cè)（包括WGS，RNA-seq，ATAC-seq，Proteome，Phosphoproteome，Glycoproteome），并開展了超過100種藥物和放療的敏感性檢測(cè)。

開發(fā)HNetDig探索致癌驅(qū)動(dòng)突變

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了驅(qū)動(dòng)突變識(shí)別工具“HNetDig”，在全基因組范圍內(nèi)精準(zhǔn)識(shí)別編碼區(qū)與非編碼區(qū)的功能突變。利用該工具，研究人員在PDAC中識(shí)別出6個(gè)新的編碼驅(qū)動(dòng)突變和35個(gè)非編碼驅(qū)動(dòng)突變，這些突變富集于進(jìn)化保守的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域。團(tuán)隊(duì)通過CRISPR/Cas9編輯類器官的非編碼區(qū)，證實(shí)了非編碼突變?cè)诖龠M(jìn)PDAC進(jìn)展中的驅(qū)動(dòng)功能。

多維組學(xué)聯(lián)合藥敏揭示治療靶點(diǎn)和藥敏標(biāo)志物

基于OncoKB和CGI數(shù)據(jù)庫提供的泛癌靶向治療靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)79.6%的胰腺癌類器官攜帶潛在可被靶向的基因變異（AGVs），涉及PI3K、MAPK、DNA損傷修復(fù)等關(guān)鍵信號(hào)通路。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了100種靶向藥物、臨床常用化療藥物以及放射敏感性的大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)38%的AGV-Drug組合在體外類器官藥敏實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。更重要的是，團(tuán)隊(duì)利用ANOVA和LOBICO方法，鑒定出2794個(gè)與藥物反應(yīng)顯著相關(guān)的分子特征（multi-omic features, MOFs），322個(gè)與放射敏感性相關(guān)的MOFs，涵蓋編碼突變、非編碼突變、蛋白及RNA表達(dá)水平變化、表觀修飾等多維組學(xué)信息，建立了胰腺癌藥物反應(yīng)與分子特征之間的全景圖譜。這些MOFs為胰腺癌的臨床治療提供了新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。

他汀誘導(dǎo)胰腺癌化療敏感性

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蛋白糖基化水平和膽固醇代謝水平升高是胰腺癌對(duì)化療耐藥的重要標(biāo)志。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可選擇性抑制化療耐藥型類器官的生長(zhǎng)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，他汀類藥物通過抑制膽固醇代謝和糖基化通路，顯著下調(diào)EMT相關(guān)基因，進(jìn)而提高類器官化療的敏感性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用原位移植和皮下移植模型，證實(shí)了他汀與化療聯(lián)用在體內(nèi)協(xié)同抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀提升晚期胰腺癌病人化療效果

基于前期基礎(chǔ)研究成果，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT06241352），招募42例化療平臺(tái)期的晚期PDAC患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他?。?0mg/天）。在37名完成隨訪的患者中，有26人（70.3%）的腫瘤標(biāo)志物（CA19-9或CEA）在聯(lián)合用藥1個(gè)月后下降超過20%。截至隨訪更新日期，平均緩解維持時(shí)間達(dá)62天以上。影像結(jié)果表明，大部分胰腺癌患者腫瘤體積也顯著縮小。這一結(jié)果首次證實(shí)了他汀藥物對(duì)耐藥PDAC的治療潛力，為化療耐藥胰腺癌患者提供了新的治療機(jī)會(huì)。研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)將進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)他汀在誘導(dǎo)胰腺癌病人化療敏感性中的作用。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李允廣副研究員、上海市第一人民醫(yī)院唐詩婕副研究員、長(zhǎng)海醫(yī)院王歡主治醫(yī)師、郭世偉副教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所朱洪文副研究員、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院路雨潤(rùn)博士、上海市第一人民醫(yī)院張曄晗博士后為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員、長(zhǎng)海醫(yī)院金鋼教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、上海交通大學(xué)人工智能學(xué)院陳洛南研究員和中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、尚思探索學(xué)者基金會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.07.008

類器官庫揭示他汀聯(lián)合治療的分子機(jī)制與臨床潛力